Index

1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie

Uitgaven van de Vereniging Klinische Genetica Nederland, Werkgroep Klinische Oncogenetica en de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren.

1996 – eerste druk

2001 – tweede druk

2005 – derde druk

2010 – vierde druk

2012 – vijfde druk (herdruk 2010)

2017 – zesde druk

2022 – zevende druk: start modulaire digitale versie

Copyright (CC): Vereniging Klinische Genetica Nederland, Werkgroep Klinische Oncogenetica en de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren.

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden aangepast zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Verspreiden, kopiëren of delen is vrij. Publiceren uitsluitend met bronvermelding.

VKGN-StOET@stoet.nl

Creative Commons — Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International — CC BY-NC-ND 4.0

2. Inhoud

Inhoud

Index op tumortype
Index op syndroom
Index op gen

Preïmplantatie Genetische Test (PGT)
Poliklinieken Klinische Genetica
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)
Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren
Belangrijke adressen

3. Index op tumortype

Index op tumortype

Colorectaal carcinoom en/of gastrointestinale poliepen

(Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)

Ovarium/tubacarcinoom

Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)

Prostaatcarcinoom

NB: voor overige tumortypes, zie de bijbehorende tumorsyndromen.

4. Index op syndroom

Index op syndroom

Adenomateuze polyposis e.c.i.

ATM

BAP1 tumorpredispositiesyndroom

Birt-Hogg-Dubé Syndroom

BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom

BRIP1

CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom

Constitutionele mismatch repair deficiëntie

CTNNA1

DICER1

Dyskeratosis Congenita

Erfelijk en familiair melanoom

Erfelijk en familiair niercelcarcinoom

Erfelijk en familiair pancreascarcinoom

Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom

Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom

Familiair colorectaal carcinoom

Familiair maagcarcinoom

Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom

Familiair testiscarcinoom

Familiaire adenomateuze polyposis

Fanconi Anemie

Hereditaire diffuus maagcarcinoom (HDGC) en heriditair lobulaire borstkanker (HLBC)

Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom

Hyperparathyreoidie-kaak syndroom / CDC73-related disorder

Juveniele polyposis syndroom

Multipele Endocriene Neoplasie Type 1

Multipele Endocriene Neoplasie Type 2

MUTYH-geassocieerde polyposis

Neurofibromatosis Type 1

Neurofibromatosis Type 2

Nijmegen breuksyndroom

NTHL1

PALB2

Peutz-Jeghers syndroom

POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)

PTEN hamartoom tumor syndroom

RAD51C

RAD51D

Retinoblastoom

Serrated polyposis syndroom

TMEM127

Tubereuze sclerose complex

WAGR

Ziekte van Von Hippel-Lindau

5. Index op gen

APC

ATM

BARD1

BRIP1

BAP1

BRCA1

BRCA2

BMPR1A

CDC73

CDH1

CDKN2A

CHEK2

CTNNA1

FLCN

MEN1

MEN2

MLH1

MSH2

MSH6

MUTYH

NF1

NF2

PALB2

PMS2

POLD1

POLE

PTEN

RAD51C

RAD51D

RB1

SMAD4

STK11

TP53

TSC1

TSC2

VHL

6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen

Versie: 2023

Verwijscriteria

Lynch syndroom/familiaire darmkanker

1. Personen met colorectaal carcinoom (CRC) of endometriumcarcinoom (EC) bij diagnose jonger dan 70 jaar:

Met uitslag immunohistochemie (IHC) van mismatch repair (MMR) eiwitten/microsatelliet instabiliteit (MSI) van CRC of EC:

<40 jaar met normale of met afwijkende IHC/MSI uitslag
<70 jaar met afwijkende IHC/MSI (tenzij hypermethylering van de MLH1 -promotor; dan niet verwijzen)

Zonder uitslag IHC/MSI van CRC of EC:

<50 jaar
<70 jaar en 2e primaire CRC of Lynch geassocieerd carcinoom* <70 jaar (bij dezelfde patiënt)
<70 jaar en eerstegraads familielid met CRC of Lynch geassocieerd carcinoom* <70 jaar, waarbij patiënt óf familielid CRC <50 jaar
<70 jaar en tenminste twee (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of Lynch geassocieerd carcinoom, allen <70 jaar

* Lynch geassocieerde maligniteiten zijn carcinoom van colon, endometrium, dunne darm, galwegen, maag, ovarium, nierbekken, ureter, blaas, en talgklier

2. Personen zonder CRC of EC die een eerstegraads familielid (met CRC/EC) hebben en in aanmerking komen voor verwijzing op basis van bovenstaande criteria.

Adenomateuze polyposis

Aanwezigheid van een advanced adenoom (≥10 mm, hoog gradige dysplasie, (tubulo-)villeus) < 40 jaar
Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC <60 jaar
Cumulatief ≥20 adenomen met of zonder CRC <70 jaar
- Bij jonge patiënt met < 10 colorectale adenomen overleg met de klinisch geneticus.

Juvieniele polyposis syndroom

≥1 juveniele poliep(en) met een positieve familieanamnese voor juveniele polyposis
≥2 juveniele poliepen in de tractus digestivus
≥1 juveniele poliep en Hereditaire Hemorragische Telangiectasia

Constitutionele mismatch repair deficiëntie (CMMRD)

Zie tabel CMMRD

Serrated polyposis syndroom (SPS)

Dit hoofdstuk is aan een update toe. Een aantal jaren geleden is landelijk afgesproken geen DNA-onderzoek meer te doen bij patiënten met SPS (tenzij positieve familieanamnese voor SPS, dan wel verwijzen Serrated polyposis syndroom), omdat de opbrengst van het DNA-onderzoek extreem laag is. Daarmee is er ook geen indicatie meer om standaard patiënten met SPS te verwijzen naar de klinische genetica, wel zijn er controle adviezen voor eerstegraads familieleden. Klinische criteria voor SPS:
- Cumulatief ≥20 geserreerde polipen verspreid in het colon, of
- Cumulatief ≥5 geserreerde poliepen proximaal van sigmoid en waarvan tenminste twee >1 cm

Peutz-Jeghers poliepen

Patiënt met ≥1 histologische bevestigde PJS poliep(en) (harmartomen) met een positieve familieanamnese voor PJS
Patiënt met ≥3 histologisch bevestigde PJS poliepen
Patiënt met ≥1 histologisch bevestigde PJS poliep(en) en karakteristieke pigmentaties van huid en slijmvliezen.

Tumorsyndromen / genen

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op colorectaal carcinoom/ poliepen:

Familiair colorectaal carcinoom (FCC)

Zie hoofdstuk FCC

Websites

www.lynch-polyposis.nl

www.atlasgeneticsoncology.org//Kprones/MYHpolypID10121.html

www.insight-group.org/

Literatuur

Richtlijn Erfelijke darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en IKNL https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/erfelijke_darmkanker/algemeen.html
Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57: 704-713
Burt RW, Leppert MF, Slattery ML et al. Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004; 127: 444-451
Latchford AR, Neale KF, Spigelman AD et al. Features of duodenal cancer in patiënts with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 659-663
Koskenvuo L, Renkonen-Sinisalo L, Järvinen HJ et al. Risk of cancer and secondary proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 225-30
Van Heumen BW, Nieuwenhuis MH, van Goor H et al. Surgical management for advanced duodenal adenomatosis and duodenal cancer in Dutch patients with familial adenomatous polyposis: a nationwide retrospective cohort study. Surgery 2012; 151: 681-90
Steinhagen E, Guillem JG, Chang G et al. The prevalence of thyroid cancer and benign thyroid disease in patients with familial adenomatous polyposis may be higher than previously recognized. Clin Colorectal Cancer 2012; 11: 304-8
Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG et al. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer 2011; 104: 37-42
Hes FJ, Ruano D, Nieuwenhuis M et al. Colorectal cancer risk variants on 11q23 and 15q13 are associated with unexplained adenomatous polyposis. J Med Genet 2014; 51: 55-60
Elsayed FA, Kets CM, Ruano D et al. Germline variants in POLE are associated with early onset mismatch repair deficient colorectal cancer. Eur J Hum Genet 2015; 23: 1080-4
Palles C, Cazier JB, Howarth KM et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013; 45: 136-44
Weren RD, Ligtenberg MJ, Kets CM et al. A germline homozygous mutation in the base-excision repair gene NTHL1 causes adenomatous polyposis and colorectal cancer. Nat Genet 2015; 47: 668-71

7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)

Versie: 2023

Verwijscriteria

Multipele Endocriene Neoplasie type 1

Klinische diagnose MEN1 syndroom
Bijschildkliertumor ≤30 jaar
Meerdere bijschildklieradenomen synchroon of metachroon ongeacht leeftijd
Gastrine producerend neuro-endocriene tumor ongeacht leeftijd
Meerdere neuro-endocriene tumoren in de pancreas ongeacht de leeftijd
Twee of meer verschillende niet-klassieke MEN1-tumoren (neuro-endocriene tumoren in thymus, longen, maag en bijnierschorstumoren)
MEN1-gerelateerde tumor, in combinatie met een positieve familieanamnese voor MEN1-gerelateerde tumoren
Hypofyse adenoom <30 jaar

Multipele Endocriene Neoplasie type 2

Medullair schildkliercarcinoom (ongeacht leeftijd)
Recidiverende of multiple bijschildklieradenomen
Cutane Lichen Amyloidosis (CLA)
Familiaire ziekte van Hirschsprung

Paragangliomen

Hoofd/hals of extra-adrenaal paraganglioom, ongeacht leeftijd
Feochromocytoom met aanwijzingen voor tumorsyndroom (<50 jaar, familiair, bilateraal, multicentrisch, of maligne ontaard feochromocytoom)

Tumorsyndromen / genen

Bij de volgende tumorsyndromen/genen bestaat onder meer een verhoogde kans op endocriene tumoren:

Websites

www.belangengroepmen.nl

www.glomustumoren.nl

Literatuur

De Laat, JM, Dekkers OM, Pieterman CR et al. Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 study group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3288-3296
De Laat JM, Pieterman CR, van den Broek MF et al. Natural course and survival of neuroendocrine tumors of thymus and lung in MEN1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3325-3333
De Laat JM, Pieterman CR, Weijmans M et al. Low accuracy of tumor markers for diagnosing pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4143-4151
De Laat JM, Tham E, Pieterman CR et al. Predicting the risk of multiple endocrine neoplasia type 1 for patients with commonly occurring endocrine tumors. Eur J Endocrinol / European Federation of Endocrine Societies 2012; 167: 181-187
Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR et al. International Breast Cancer in MEN1 Study Group. Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 2014; 371:583-584
Pieterman CR, Schreinemakers JM, Koppeschaar HP et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): Its manifestations and effect of genetic screening on clinical outcome. Clin Endocrinol 2009; 70: 575-581
Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2990-3011
Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens) 2009; 8: 23-8
Richards ML. Thyroid cancer genetics: multiple endocrine neoplasia type 2, non-medullary familial thyroid cancer, and familial syndromes associated with thyroid cancer. Surg Oncol Clin N Am 2009; 18: 39-52
White ML, Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia. Surg Oncol Clin N Am 2008; 17: 439-59
Moore SW, Zaahl MG. Multiple endocrine neoplasia syndromes, children, Hirschsprung’s disease and RET. Pediatr Surg Int 2008; 24: 521-30
Lips CJM. www.uptodate.com
Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Cancer 2014; 120: 1920-31
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. On behalf of American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management
Kluijfhout WP, van Beek DJ, Verrijn Stuart AA et al. Postoperative Complications After Prophylactic Thyroidectomy for Very Young Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Retrospective Cohort Analysis Medicine (Baltimore). 2015; 94:e1108
Martucci VL, Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma:diagnosis, genetics, management, and treatment. Curr Probl Cancer 2014; 38: 7-41
Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al. Endocrine Society. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1915-42
Van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ et al. Risk of malignant paraganglioma in SDHB-mutation and SDHD-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. J Med Genet 2012; 49:768-76
van der Kleij-Corssmit EP, Havekes B, Vriends AH et al. Feochromocytomen en paragangliomen: implicaties van nieuwe inzichten voor diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 489-93
Ricketts CJ, Forman JR, Rattenbury E et al. Tumour Risks and Genotype-Phenotype-Proteotype Analysis in 358 Patiënts with Germline Mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 2010;31:41-51

8. Maagcarcinoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Diffuus maagcarcinoom
- Maagcarcinoom bij ≥2 eerste- of tweedegraads familieleden, waarvan ten minste één bewezen diffuus maagcarcinoom
- ≥ 1 diffuus maagcarcinoom ongeacht leeftijd en ≥ 1 lobulair mammacarcinoom < 70 jaar bij personen die eerste- of tweedegraads familieleden van elkaar zijn
- Persoon met diffuus maagcarcinoom < 50 jaar
- Persoon met diffuus maagcarcinoom van Maori afkomst, ongeacht leeftijd
- Persoon met diffuus maagcarcinoom die zelf, of een eerstegraads familielid met, een schisis heeft
- Persoon met diffuus maagcarcinoom en lobulair mammacarcinoom, beiden < 70 jaar gediagnosticeerd
- Persoon met in situ zegelringcellen of en/of pagetoïde verspreiding van zegelringcellen in de maag < 50 jaar.
Intestinaal type maagcarcinoom
- Mismatch repair deficiënt maagcarcinoom (immunohisthochemisch verlies van een of meer MMR eiwitten en/of MSI). Zie verder verwijscriteria Lynch syndroom

Tumorsyndromen / genen

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op maagcarcinoom:

CDH1
CTNNA1
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2

Websites

www.stichting-CDH1.nl
www.erfelijkemaagkanker.nl

Literatuur

Blair V, McLeod M, Carneiro F, et al. Hereditary diffuse gastric cancer; updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 2020;21:e386-97
van Dieren JM, Kodach LL, den Hartog P, et al. Gastroscopic surveillance with targeted biopsies compared with random biopsies in CDH1 mutation carriers. Endoscopy 2020; 52(10):839-46
Mi EZ, Mi EZ, de Pietro M, et al. Comparative study of endoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer according to CDH1 mutation status. Gastrointest Endosc 2018; 87:408-18
van der Post RS, van Dieren J, Grelack A, et al. Outcomes of screening gastroscopy in first degree relatives of patients fulfilling hereditary diffuse gastric cancer criteria. Gastrointest Endosc 2018; 87:397-404
Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond. JAMA Oncol 2015;1:23-32
Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al. Comparison of CDH1 penetrance estimates in clinically ascertained families vs families ascertained for multiple gastric cancers. JAMA Oncol 2019; 5:1325
Jacobs MF, Dust H, Koeppe E, et al. Outcomes of endoscopic surveillance in individuals with genetic predisposition to hereditary diffuse gastric cancer. Gastroenterology 2019; 157: 87–96
Vos EL, Salo-Mullen EE, Tang LH, et al. Indications for total gastrectomy in CDH1 mutation carriers and outcomes of risk reducing Minimally invasive and open gastrectomies. JAMA Surg 2020; Published online September 30, 2020. doi:10.1001/jamasurg.2020.3356
van Dieren JM, Kodach LL, Cats A. Targeted vs random biopsies in surveillance endoscopy in hereditary diffuse gastric cancer syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(7):1647-1648

9. Mammacarcinoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Algemeen

Eén patiënt met mammacarcinoom <40 jaar
Bilateraal mammacarcinoom met eerste tumor <50 jaar
Mammacarcinoom met meerdere tumoren in 1 borst met eerste tumor <50 jaar
Triple negatief* mammacarcinoom <60 jaar
Mammacarcinoom <50 jaar en prostaatcarcinoom <60 in dezelfde tak van de familie (eerstegraads verwanten van elkaar)
Man met mammacarcinoom
Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom beiden gediagnosticeerd voor het 50e jaar
Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten in dezelfde tak van de familie met mammacarcinoom, waarvan ten minste één tumor voor het 50e jaar is vastgesteld
Borstkanker ongeacht leeftijd en joodse voorouders

Conform consensus klinisch genetici maar nog niet in de landelijke richtlijn borstkanker
opgenomen aanvullende redenen voor verwijzing:

Mammacarcinoom en joodse voorouders**
Mammacarcinoom ≤ 50 jaar en 1e of 2e graads familielid met prostaatcarcinoom met gleason
van ≥ 7
Eén patiënt met mammacarcinoom en ductaal adenocarcinoom van pancreas
Mammacarcinoom < 50 jaar en 1e graads verwant met ductaal adenocarcinoom van pancreas

*Triple negatief: geen expressie van oestrogeenreceptor (ER neg), progesteronreceptor (PR neg) en
humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2Neu neg).

**Personen met Joodse voorouders hebben een hogere kans op een erfelijke aanleg vanwege 3 bekende BRCA1/2 founder mutaties.

Bij twijfel is altijd telefonisch overleg mogelijk met de klinische genetica (zie belangrijke adressen).

Zie ook landelijke richtlijn borstkanker:

Flowchart 1: Vrouw / man zonder borstkanker in de voorgeschiedenis

Flowchart 2: Vrouw met borstkanker en/of ovarium/tubacarcinoom of man met borstkanker en/of prostaatcarcinoom

PTEN hamartoom tumor syndroom (PHTS)

Mammacarcinoom en macrocefalie
Mammacarcinoom en ≥2 andere major criteria voor PHTS (waaronder folliculair schildkliercarcinoom, endometriumcarcinoom, gastrointestinale hamartomen)
Mammacarcinoom en ≥3 minor criteria voor PHTS (waaronder benigne mammapathologie, ≥3 lipomen, niercelcarcinoom, papillair schildkliercarcinoom)

Li-Fraumeni Syndroom

Patiënten met een familieanamnese die voldoet aan de in 2015 gereviseerde Chompret criteria:
- Tumor uit LFS-spectrum (sarcoom, mammacarcinoom, hersentumor of bijnierschorskanker) < 46 jaar plus
- Tumor uit LFS-spectrum (behalve mammacarcinoom als bij proband mammacarcinoom werd geconstateerd) < 56 jaar of multipele primaire tumoren bij een eerste- of tweedegraads verwant
Daarnaast zijn er indicaties om TP53 diagnostiek aan een individu aan te bieden onafhankelijk van de familieanamnese (Cave mozaicisme):
- Her2+ mammacarcinoom >25 jaar en ≤ 35 jaar (afwijkend van Chompret criteria, o.b.v. Nederlandse data)

- Mammacarcinoom ≤ 25 jaar ongeacht Her2 receptor status

- Multipele primaire tumoren, waarvan er twee een sarcoom, hersentumor, mammacarcinoom of bijnierschorskanker zijn, de eerste <46 jaar

- Ter overweging: Mammacarcinoom (inclusief DCIS) <31 jaar (mutatiedetectiekans 1-8%) (volgens Chompret criteria)

Hereditair lobulair mammacarcinoom

≥ 1 diffuus maagcarcinoom op iedere leeftijd en ≥ 1 lubulair mammacarcinoom < 70 jaar bij verschillende personen die eerste- of tweedegraads familieleden van elkaar zijn.
≥2 eerste- of tweedegraads familieleden met lobulair mammacarcinoom, beiden <50 jaar
Persoon met diffuus maagcarcinoom en met lobulair mammacarcinoom, beide < 70 jaar gediagnosticeerd
Persoon met bilateraal lobulair mammacarcinoom, met eerste diagnose <50 jaar*.

* in de internationale richtlijn 2020 is dit criterium naar <70 gegaan, deze versoepeling werd echter onder Nederlandse klinisch genetici niet breed gedragen

Tumorsyndromen / genen

Bij de volgende tumorsyndromen/genen komt onder andere een verhoogde kans op mammacarcinoom voor:

Familiair mammacarcinoom

Ongeveer 15% van alle patiënten met mammacarcinoom heeft een eerste- of tweedegraads familielid met mammacarcinoom. In slechts 5-10% van alle gevallen is een (meestal autosomaal dominante) erfelijke oorzaak aantoonbaar

Het cumulatieve risico (CLTR) op mammacarcinoom tot 80-jarige leeftijd is in Nederland 12% (Cancer over Time database 2009-2013)

Als op basis van de familiaire belasting het cumulatief lifetime risico (CLTR) hoger is dan 20%, dan is er een indicatie voor periodieke controles:

Bij een CLTR van circa 20 - 30% (matig verhoogd) is het advies:
- Vanaf 40 tot 50 jaar jaarlijks mammografie, aan te vragen door de huisarts
- Vanaf 50 tot 75 jaar deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker
Bij een CLTR van >30% (sterk verhoogd) is het advies:
- Vanaf 35 tot 60 jaar jaarlijks mammografie en consult mammapoli
- Vanaf 60 tot 75 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker
Hoewel de waarde van borstzelfonderzoek voor vrouwen met een familiair verhoogd risico niet
bekend is, kunnen deze onderzoeken wel in overweging worden gegeven bij familiaire belasting en
erfelijke aanleg

Het risico op mammacarcinoom is onder andere afhankelijk van het aantal verwanten met mammacarcinoom, de graad van verwantschap, het voorkomen van bilateraal mammacarcinoom en de diagnoseleeftijd. Afhankelijk van de hoogte van het risico (gebaseerd op algoritmen zoals het BOADICEA programma) worden controleadviezen gegeven.

Websites

Borstkankervereniging Nederland | NFK

Stichting Erfelijke Kanker Nederland

KWF Kankerbestrijding: Borstkanker

CanRisk

Literatuur

Richtlijnen Mammacarcinoom Borstkanker - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom 1.0 Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Sharma P, Klemp JR, Kimler BF et al. Germline BRCA mutation evaluation in a prospective triple-negative breast cancer registry: implications for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome testing. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145: 707-14s
www.cijfersoverkanker.nl
Tim Carver et al. CanRisk Tool—A Web Interface for the Prediction of Breast and Ovarian Cancer Risk and the Likelihood of Carrying Genetic Pathogenic Variants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30:469–73

10. Melanoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Invasief melanoom huid < 18 jaar
Invasief melanoom uvea <40 jaar
≥3 invasieve melanomen bij 1 persoon ongeacht leeftijd
Invasief melanoom bij 2 eerstegraads verwanten, waarbij tenminste één melanoom <50 jaar is vastgesteld
Invasief melanoom en pancreascarcinoom bij 1 persoon ongeacht leeftijd
Invasief melanoom bij 2 tweedegraads verwanten en een eerste of tweedegraads verwant met pancreascarcinoom.
Invasief melanoom (ongeacht leeftijd) met aanwijzingen voor een tumor syndroom bij patiënt zelf of bij een eerstegraadsfamilielid (zie voor de verwijs criteria de betreffende hoofdstukken):
- BAP1 tumorpredispositiesyndroom:
  - BAP1-inactieve nevus
  - Cholangiocarcinoom
  - Maligne mesothelioom
  - Meningeoom
  - Niercelcarcinoom

Tumorsyndromen / genen

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op melanoom:

ACD
BAP1 tumorpredispositiesyndroom
CDK4
CDKN2A
MITF
POT1
TERT
TERF2IP

Diagnostische criteria ‘familiair melanoom’:

Melanoom bij 3 verwanten, waarvan tenminste 2 eerstegraads verwanten (de derde mag een tweedegraads verwant zijn).
Melanoom bij 2 eerstegraads verwanten, bij wie 1 meerdere melanomen.

Prevalentie:

10% van alle melanomen komt voor in een familiaire setting, daarvan is 30-40% erfelijk.

Periodiek onderzoek bij familiair melanoom:

Inspectie huid door dermatoloog 1x per jaar vanaf 12 jaar bij melanoompatiënten en bij eerstegraads verwanten van melanoompatiënten

Websites

www.stichtingmelanoom.nl

Literatuur

IKNL Melanoom (2012): screening bij genetisch verhoogd risico op melanoom. http://www.richtlijnendatabase.nl
De Snoo FA, Bishop DT, Bergman W et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16- Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008; 14: 7151-7
Potjer TP, Kranenburg HE, Bergman W et al. Prospective risk of cancer and the influence of tobacco use in carriers of the p16- Leiden germline variant. Eur J Hum Genet 2015; 23: 711-4
Van der Rhee Jl, Krijnen P, Gruis NA et al. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 281-8
Read J, Wadt KA, Hayward NK. Melanoma genetics. J Med Genet 2016;53:1-14
Goldstein AM, Chan M, Harland M et al. Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007; 44: 99-106
Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 677.e1-14

11. Niercelcarcinoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Niercelcarcinoom <45 jaar
Niercelcarcinoom en een andere vorm van kanker, eerste tumor <60 jaar
Bilateraal of multifocaal niercelcarcinoom, ongeacht leeftijd
Niercelcarcinoom ongeacht leeftijd van het volgende type: papillair type 1 en type 2, verzamelbuiscarcinoom gemengd chromofoob-oncocytair
Niercelcarcinoom bij ≥2 eerstegraadsfamilieleden <70 jaar

Niercelcarcinoom (ongeacht leeftijd) met aanwijzingen voor een tumorsyndroom bij patiënt zelf of bij een eerstegraads familielid (zie voor de verwijscriteria de betreffende hoofdstukken):

Tumorsyndromen / genen/oorzaken

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op niertumoren:

BAP1 tumorpredispositie syndroom (BAP1-gen)
Birt-Hogg-Dubé syndroom (FLCN-gen)
Hereditaire Leiomyomatosis en Niercelcarcinoom (FH-gen)
MITF-predispositie syndroom (MITF-gen)
Papillair niercelcarcinoom type 1 (MET-gen)
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (PTEN-gen)
SDHA, SDHB, SDHC, SDHD genen
Translocaties met betrokkenheid van chromosoom 3
Tubereuze Sclerosis Complex (TSC1- en TSC2-gen)
Ziekte van Von Hippel Lindau (VHL-gen)

Periodiek onderzoek:

Wanneer er bij DNA-onderzoek geen afwijkingen zijn gevonden en niet is voldaan aan de diagnostische criteria van een syndroom is er geen bewijs in de literatuur dat periodiek onderzoek van de nieren bij familieleden zinvol is.

Leefregels:

Niet roken

Literatuur

Adeniran AJ, Shuch B, Humphrey PA. Hereditary renal cell carcinoma syndromes: clinical, pathologic and genetic features. Am J Surg Pathol 2015; 39: e1-e18
Shuch B, Vourganti S, Ricketts CJ et al. Defining early-onset kidney cancer: implications for germline and somatic mutation testing and clinical management. J Clin Oncol 2014; 32: 431-7
Gupta S, Kang HC, Ganeshan DM et al. Diganostic approach to hereditary renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2015; 204: 1031-41
Clague J, Lin J, Cassidy A et al. Family history and risk of renal cell carcinoma: results from a case-control study and systematic meta-analysis. Cancer Epidemiology Biomarkers 2009; 18: 801- 7
Schmidt LS, Nickerson ML, Angeloni D et al. Early onset hereditary papillary renal carcinoma: germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of the met proto- oncogene. J Urol 2004; 172 (4Pt1): 1256-61
Potrony M, Puig-Butille JA, Aguilera P et al. Prevalence of MITF p.E318K in patients with melanoma independent of the presence CDKN2A causative mutations. JAMA Dermatol 2015; 9: 1-8
Woodward ER, Skytte AB, Cruger DG et al. Population-based survey of cancer risks in chromosome 3 translocation carriers. Genes Chromosomes Cancer 2010 Jan; 49: 52-8
Zbar B, Glenn G, Merino M et al. Familial renal carcinoma: clinical evaluation, clinical subtypes and risk of renal carcinoma devepment. J Urol 2007; 177: 461-5

12. Ovarium/tubacarcinoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Onderstaand zijn de verwijscriteria weergegeven waarbij rekening is gehouden met of er wel of niet reeds tumor DNA-onderzoek heeft plaatsgevonden en wanneer er reden is voor verwijzing voor familieleden indien de vrouw met ovariumcarcinoom zelf niet verwezen kan of wil worden.

Essentieel is dat de patiënte en de huisarts geïnformeerd worden over de uitslag van genetische (tumor) diagnostiek en de eventuele adviezen voor familieleden.

Zie voor praktische informatie over tumor DNA-onderzoek www.tumorfirst.nl/toolbox.

Flowchart 1 Indicaties voor verwijzing naar klinische genetica

Iemand zonder ovariumcarcinoom in de voorgeschiedenis, komt voor verwijzing naar klinische genetica in aanmerking als deze voldoet aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 1.

OC: ovariumcarcinoom

*1^e graads verwanten; kinderen, broers/zussen, ouders

*2^e graads verwanten: kleinkinderen grootouders, tantes en ooms, kinderen van broers/zussen.

# Lynch syndroom geassocieerde maligniteit(en): colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom dunnedarm carcinoom, galwegcarcinoom maagcarcinoom ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom

Flowchart 2 Indicaties voor verwijzing naar klinische genetica

Iemand met ovariumcarcinoom komt voor verwijzing naar de klinische genetica in aanmerking als deze voldoet aan ten minste één van de kenmerken uit flowchart 2.

OC: ovariumcarcinoom

*1^e graads verwanten; kinderen, broers/zussen, ouders

*2^e graads verwanten: kleinkinderen, grootouders, tantes en ooms, kinderen van broers/zussen

# Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten: colorectaal carcinoom, endometriumcarcinoom dunnedarm carcinoom, galwegcarcinoom maagcarcinoom ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom

Tumorsyndromen / genen

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op ovariumcarcinoom:

Familiair ovariumcarcinoom

Voor vrouwen met ≥2 eerste- en/of tweedegraads verwanten met ovariumcarcinoom (van wie minimaal 1 eerstegraads) in dezelfde tak van de familie kan na genetisch onderzoek (bij voorkeur bij degene die ovariumcarcinoom heeft gehad) het risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd worden berekend met een risicopredictiemodel zoals BOADICEA.
Voor vrouwen met één eerste- of tweedegraads verwante met ovariumcarcinoom wordt het cumulatieve risico op minder dan 3% geschat indien geen erfelijke aanleg is aangetoond met onderzoek van minimaal de genen BRCA1 en BRCA2 en bij voorkeur ook de genen RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2.
Beleid bij geschat restrisico tot 80-jarige leeftijd van >5%: Een Risico Reducerende bilaterale Salpingo-Oöphorectomie (RRSO) kan overwogen worden.
De optimale leeftijd voor de RRSO moet individueel afgewogen worden bij voorkeur door of in overleg met een gynaecoloog in een gespecialiseerd centrum. De voorlichting moet ingaan op de gevolgen van premature menopauze voor de kwaliteit van leven, op het risico van osteoporose en hart- en vaatziekten, en op de mogelijkheden van hormonale substitutie
Periodiek onderzoek van de adnexen wordt niet meer geadviseerd

Literatuur

Richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom 1.0. Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase

13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)

Versie: 2023

Verwijscriteria voor adenocarcinoom van de pancreas

Pancreascarcinoom bij ≥2 eerstegraads verwanten
Pancreascarcinoom bij ≥3 familieleden (1e of 2e graads verwantschap)
Pancreascarcinoom bij ≥2 familieleden (1e of 2e graads verwantschap) waarbij ≥1 pancreascarcinoom onder de leeftijd van 50 jaar is vastgesteld

Tumorsyndromen / genen

De volgende tumorsyndromen/genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op pancreascarcinoom:

Literatuur

Canto MI, Harinck F, Hruban RH et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut 2013; 62: 339-347
Klein AP, Brune KA, Petersen GM et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 2004; 64: 2634-2638
De Snoo FA, Bishop DT, Bergman W et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008; 14: 7151-7157
Van Asperen CJ, Brohet RM, Meijers-Heijboer EJ et al. Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet 2005; 42: 711-719
Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 214-221
Van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM et al. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1258-1264
Harinck F, Konings IC, Kluijt I et al. A multicentre comparative prospective blinded analysis of EUS and MRI for screening of pancreatic cancer in high-risk individuals. Gut 2016; 65:1505-1513
Vasen HF, Ibrahim IS, Guillen-Ponce C et al. Benefit of surveillance for pancreatic cancer in high risk individuals: outcome of long-term prospective follow-up studies from three European expert centers. JCO 2016; 34: 2010-9.

14. Prostaatcarcinoom

Versie: 2023

Verwijscriteria

Patiënt met prostaatcarcinoom* en familielid** met mamma-carcinoom < 50
Patiënt met prostaatcarcinoom* en familielid** met ovarium-carcinoom (ongeacht leeftijd)
Patiënt met prostaatcarcinoom* en familielid** met pancreas-carcinoom (ongeacht leeftijd)
Patiënt met prostaatcarcinoom* en Joodse afkomst
^{* Gleason score ≥7}
^{** Eerste- of tweedegraads familielid}

Tumorsyndromen/ genen

De volgende genen worden kenmerkt door (onder andere) een verhoogde kans op prostaatcarcinoom:

BRCA2
HOXB13

Diagnostische criteria "Familiair prostaatcarcinoom"

Prostaatcarcinoom* vastgesteld bij ≥3 familieleden**
Prostaatcarcinoom* vastgesteld bij ≥2 familieleden**, beiden < 55 jaar
Prostaatcarcinoom* vastgesteld in 3 opeenvolgende generaties, binnen 1 tak van de familie
^{* Gleason score ≥7}
^{** Eerste- of tweedegraads familielid}

Kenmerken
Overervingspatroon:

Genetisch heterogeen
Een gedeelte van familiair prostaatcarcinoom is te wijten aan clustering van prostaatcarcinoom van multifactoriële origine. De clustering kan ook toeval zijn of het resultaat van overdiagnostiek.

Prevalentie:

5-10% van alle gevallen van prostaatkanker

Kliniek:

3-4 jaar jonger ten tijde van diagnose t.o.v. gemiddelde diagnoseleeftijd (66 jaar) in de algemene populatie.
Geen verschil met sporadische patiënten m.b.t. pre-operatief serum prostaatspecifiek antigeen (PSA) en TNM-stadium; geen duidelijk verhoogd risico op andere tumoren. Dit geldt niet voor patiënten met een pathogene BRCA2 kiembaan variant.

Genetische basis:

Circa 6% van de mannen met prostaatcarcinoom heeft een pathogene kiembaan variant in een medium- hoog penetrant gen, mn in BRCA2. Bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt vaker een pathogene variant in de borstkanker-genen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM) en MMR-genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) beschreven (4 tot 19% in buitenlandse studies, dit is hoger dan bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom (≤ 4%)).
Pathogene varianten van BRCA2 verhogen het risico op prostaatcarcinoom maar lijken een minder frequente oorzaak te zijn van familiair prostaatcarcinoom. Ook de variant c.251G>A p.(Gly84Glu) in het HOXB13 gen verhoogt het risico op prostaatcarcinoom (odds ratio 2-8.7). In Nederland is de allelfrequentie in de populatie 0,2%. Onder patiënten met prostaatcarcinoom is dit ongeveer een factor 7 hoger. De rol van HOXB13 in het ontstaan van klinisch significant prostaatcarcinoom is tot op heden onduidelijk. Op dit moment is niet duidelijk of (familie)onderzoek naar dragerschap van de HOXB13-variant zinvol is.

DNA-diagnostiek:

In studieverband wordt onderzocht of de huidige criteria voor DNA-diagnostiek kunnen worden uitgebreid met patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
DNA-diagnostiek wordt bij patiënten met Familiair Prostaatcarcinoom niet geadviseerd. Zie ‘Periodiek onderzoek’ voor het aanbevolen beleid.
Bij patiënten met uitgezaaid castratieresistent prostaatcarcinoom kan voor de therapiekeuze genetisch onderzoek naar pathogene varianten in de tumor gedaan worden. Indien er een pathogene variant in tumorweefsel wordt gevonden, kan er ook een reden zijn voor kiembaandiagnostiek.

Periodiek onderzoek:

Bij de criteria voor Familiair Prostaatcarcinoom is het belangrijk om de aard van de tumoren mee te nemen. Als er sprake is van een clustering van overwegend patiënten met laag-risico tumoren (Gleason score ≤6; cT-stadium ≤T2a; PSA ≤10 ng/ml) die werden gediagnosticeerd op basis van PSA-screening dan wordt een terughoudend beleid aanbevolen (ter voorkoming van overdiagnostiek).
Screening naar prostaatcarcinoom wordt geadviseerd bij:
- Eerstegraads verwanten van patiënten uit families met familiair prostaatcarcinoom. Vanaf 50- jarige leeftijd (of vijf jaar vóór de jongst gediagnosticeerde patiënt met prostaatcarcinoom in de familie, indien diagnoseleeftijd jonger dan 55 jaar) tot 75-jarige leeftijd
- Dragers van een pathogene BRCA2 variant. Vanaf 45-jarige leeftijd (of vijf jaar vóór de jongst gediagnosticeerde patiënt met prostaatcarcinoom in de familie, indien diagnoseleeftijd jonger dan 50 jaar) tot 70-jarige leeftijd
Screening wordt bij voorkeur via de huisarts uitgevoerd en bestaat uit bepaling van PSA eenmaal per 2 jaar; bij verhoogde PSA-waarde (>3 ng/ml) verwijzing naar uroloog voor evaluatie.

Literatuur

Kiemeney LA, Broeders MJ, Pelger M et al. Screening for prostate cancer in Dutch hereditary prostate cancer families. Int J Cancer 2008; 122: 871-6
Lynch HT, Kosoko-Lasaki O, Leslie SW et al. Screening for Familial and Hereditary Prostate Cancer. Int J Cancer 2015; 138: 2579-91
Benafif S, Kote-Jarai Z, Eeles R. A Review of Prostate Cancer Genome-Wide Association Studies (GWAS). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018; 27: 845-57
Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson D, et al. A study based on whole-genome sequencing yields a rare variant at 8q24 associated with prostate cancer. Nat Gen 2012; 44: 1326-9
Page EC, Bancroft EK, Brook MN et al. Interim results from the IMPACT Study: evidence for prostate-specific antigen screening in BRCA2 mutation carriers. Eur Urol 2019; 76: 831–42
Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 443-53
Nicolosi P, Ledet E, Yang S et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncol 2019; 5: 523-8
NCCN Guideline for Patients: Prostate Cancer, 2019. https://www.nccn.org/patients/guidelines/cancers.aspx
Beebe-Dimmer JL, Kapron AL, Fraser Am et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol, 2020
Giri VN, Hyatt C Gomella LG. Germline Testing for Men With Prostate Cancer: Navigating an Expanding New World of Genetic Evaluation for Precision Therapy and Precision Management. J Clin Oncol 2019 37 1455-9
Cremers RG, Galesloot TE, Aben KK et al. Known suspectibility SNPs show a similar association with “hereditary” prostate cancer. Prostate 2015; 75(5): 474-83
Brandão A, Paulo P, Teixeira MR (2020). Hereditary Predisposition to Prostate Cancer: From Genetics to Clinical Implications. Int J Mol Sci 2020 21(14), 5036.

15. Adenomateuze polyposis e.c.i.

Versie: 2017

Betrokken gen(en): Geen bekend

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Cumulatief ≥10 colorectale adenomen <60 jaar of
Cumulatief ≥20 colorectale adenomen <70 jaar
Geen mutatie vastgesteld in APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1 en eventueel andere relevante (zeldzame) genen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Meestal sporadische patiënten

Prevalentie:

Onbekend

Kliniek:

Bij aanwezigheid van fenotypische kenmerken geassocieerd met FAP/AFAP bij een patiënt met 10-100 adenomen (bijv. duodenum adenomen, multipele “fundic gland” poliepen in de maag, retinapigmentaties en osteomen in de kaak) wordt de diagnose AFAP of MAP waarschijnlijker
Bij patiënt met multipele colorectale adenomen <20 jaar dient CMMRD (constitutionele mismatch repair deficiëntie) overwogen te worden
Verhoogd risico op colorectale adenomen en CRC bij eerstegraads Familieleden

Genetische basis:

• Onbekend

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Aanwezigheid van een advanced adenoom <40 jaar
Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
Cumulatief ≥20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
Bij jonge patiënten met <10 colorectale adenomen, overleg met de klinisch geneticus

Periodiek onderzoek en behandeling:

Op grond van het cumulatief aantal colorectale adenomen kunnen 3 groepen worden onderscheiden: (1) >100; (2) 20-100 en (3) 10-20
In onderstaande tabellen worden de surveillance adviezen voor elke groep samengevat zowel voor de patiënt zelf als voor hun eerstegraads familieleden
Surveillance van FAP bij kinderen moet in een gespecialiseerd centrum plaatsvinden. De eerste scopie vanaf 10-12 jaar. Als er geen poliepen gevonden worden, pas na 3 jaar herhalen. Worden er wel poliepen gevonden, dan afhankelijk van het aantal adenomen binnen 1-2 jaar herhalen
Wanneer bij de eerstegraads familieleden geen adenomen bij opeenvolgende scopieën worden vastgesteld, wordt de kans op predispositie voor adenomateuze polyposis kleiner; daarom kan de frequentie van endoscopieën >50 jaar verlaagd worden en de surveillance uiteindelijk gestaakt

Tabel 1. Surveillance aanbevolen bij patiënt zelf en hun eerstegraads familieleden

Groep	Kenmerken patiënt	Aanbeveling patiënt zelf
Groep 1	FAP >100 adenomen (cumulatief)	Controle zoals FAP
Groep 2	20-100 adenomen (cumulatief)	Coloscopie 1x / 3 jaar Gastroduodenoscopie frequentie baseren op Spigelman classificatie
Groep 3	10-20 adenomen (cumulatief) (10 onder 60 of 20 onder 70 jaar) Familieanamneses negatief voor polyposis en colorectaal carcinoom	<55 jaar bij diagnose: 1x /3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie bij diagnose ≥55 jaar bij diagnose: volgens richtlijn coloscopie surveillance

Groep	Kenmerken patiënt	Aanbeveling eerstegraads familieleden
Groep 1	FAP >100 adenomen (cumulatief)	Controle zoals FAP* Gastroscopie indien bij coloscopie meer dan 20 adenomen
Groep 2	20-100 adenomen (cumulatief)	Coloscopie 1x /3 jaar vanaf 45 jaar** Gastroscopie alleen indien bij coloscopie >20 adenomen
Groep 3a	10-20 adenomen (cumulatief) (10 onder 60 of 20 onder 70 jaar) Familieanamneses negatief voor polyposis en colorectaal carcinoom <55 jaar bij diagnose	Coloscopie 1x /5 jaar vanaf 45 jaar**
Groep 3b	10-20 adenomen (cumulatief) (10 onder 60 of 20 onder 70 jaar) Familieanamneses negatief voor polyposis en colorectaal carcinoom ≥55 jaar bij diagnose	Bevolkingsonderzoek

* Indien >50 jaar kan volstaan worden met éénmalig coloscopie

** Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met éénmalig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen

NB: Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar te stoppen met surveillance

Literatuur

Richtlijn Erfelijke Darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en IKNL Erfelijke darmkanker - Algemeen Darm - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Hes FJ, Ruano D, Nieuwenhuis M et al. Colorectal cancer risk variants on 11q23 and 15q13 are associated with unexplained adenomatous polyposis. J Med Genet 2014; 51: 55-60
Elsayed FA, Kets CM, Ruano D et al. Germline variants in POLE are associated with early onset mismatch repair deficient colorectal cancer. Eur J Hum Genet 2015; 23: 1080-4
Palles C, Cazier JB, Howarth KM et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013; 45: 136-44
Weren RD, Ligtenberg MJ, Kets CM et al. A germline homozygous mutation in the base-excision repair gene NTHL1 causes adenomatous polyposis and colorectal cancer. Nat Genet 2015; 47: 668-71

16. ATM

Zie hoofdstuk 63 RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

Versie: 02-2022

Betrokken gen(en): BAP1.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant
De novo pathogene varianten zijn beschreven (in Nederlands cohort 9.5%¹)

Prevalentie BAP1-tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

2-4% van uveamelanoom^2-5 en 22-25% bij familiair voorkomen^5,6
0.5-0.6% van huidmelanomen^7,8 en 0.7% bij familiair voorkomen⁹
0-7% van maligne mesotheliomen^10-12 en 20-25% bij familiair voorkomen^13,14
1% van gevorderde niercelcarcinomen, heldercellig en niet-heldercellig¹⁵en 1.2% bij onverklaard familiair voorkomen¹⁶
12% van BAP1-inactieve nevus* (BIN)¹⁷

* Naar aanleiding van nieuwe WHO-classificatie van huidtumoren (4e editie). De nevus wordt ook wel Melanocytic BAP1-associated intradermal tumour (MBAIT),¹⁸atypische spitzoïde tumoren,¹⁹ nevoid melanoomachtige melanocytaire proliferaties (NEMMP),⁴ BAPoma, Wiesnernaevi genoemd.²⁰

Kliniek

NB: Onderstaande getallen zijn gebaseerd op een cohortstudie, die gebruik maakt van case reports en retrospectieve geselecteerde cohort studies (totaal ruim 374 patiënten). De percentages zijn waarschijnlijk te hoog door selectiebias. Ook is de penetrantie niet berekend in deze studie.

Life-time risico op een vorm van kanker 85%^21,22
Bewezen mutatiedragers (indexen en bewezen pathogene variant dragers hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van:²²
- Uveamelanoom: 25%
- Huidaandoeningen
  - Huidmelanoom: 20%
  - BAP1- inactieve nevus (BIN): onbekend
  - Basaalcelcarcinoom: tot 30%
  - Maligne mesothelioom: 20%
  - Niercelcarcinomen: 6%
Mogelijk verhoogd^22-24
- Meningeomen: 4%
- Cholangiocarcinomen: 1%

Genetische basis:

BAP1 gen
Truncerende pathogene varianten komen het vaakst voor (64%). Verder worden er ook missense (22%) en splicing beïnvloedende varianten (14%) gevonden.²²

Protocol

Verwijscriteria:

Indicatie voor verwijzing naar klinisch geneticus voor genetische counseling en evt. DNA-diagnostiek

Patiënten die voldoen aan de volgende criteria:

Jonge leeftijd index:
- <40 jaar bij diagnose uveamelanoom,
- <18 jaar bij diagnose huidmelanoom,
- <60 jaar bij diagnose mesothelioom of
- <45 jaar bij diagnose niercelcarcinoom
Voorgeschiedenis met ≥2 van de volgende tumoren: uveamelanoom, huidmelanoom, maligne mesothelioom, niercelcarcinoom, BIN, meningeoom en cholangiocarcinoom
Een voorgeschiedenis van de eerder 4 genoemde tumoren en ≥1 eerstegraads en/of tweedegraads verwant met ≥1 van de volgende tumoren: uveamelanoom, huidmelanoom, maligne mesothelioom, niercelcarcinoom, BIN
- Bij alleen huidmelanomen moet het gaan om 3 of meer gevallen van huidmelanoom, zie ook richtlijn familiair melanoom
- Bij alleen niercelcarcinoom, zie richtlijn familiair niercelcarcinoom
- Bij combinatie BAP1 gerelateerde maligniteiten en huidmelanoom bij een ander familielid enkel indicatie indien eerstegraads familieleden aangedaan zijn
- Bij mesothelioom ook indicatie bij blootstelling aan asbest¹³
- Positieve BAP1 IHC sluit een kiembaanvariant niet geheel uit²⁵, maar maakt het wel veel minder waarschijnlijk. Indien in tumorweefsel BAP1 sequencing is verricht en geen afwijkingen zijn gevonden in BAP1, is de kans op het vinden van een pathogene kiembaanvariant in BAP1 nog kleiner. In deze gevallen (positieve BAP1 kleuring en/of geen BAP1 mutatie in tumor met NGS (next generation sequencing) analyse) moet alleen bij een sterk belast familieverhaal of jonge leeftijd nog worden verwezen voor erfelijkheidsonderzoek.

DNA-diagnostiek:

• BAP1 of panel waarin ook BAP1 geanalyseerd wordt
• Mutatie-analyse bij indexpatiënt
• Presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf 16 jaar uitsluitend bij (waarschijnlijk) pathogene varianten in BAP1

**Periodiek onderzoek bij dragers van een (waarschijnlijk) pathogene BAP1 variant:**

Gebaseerd op screeningsrichtlijn voor patiënten met (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvariant in het BAP1 gen, gebaseerd op het voorstel door Rai et al. en Star et al.^21,26 Prospectieve literatuur over surveillance zijn ten tijde van het opstellen van deze tekst nog niet gepubliceerd. Gezien de beperkte gegevens verdient het de voorkeur dat het onderstaand surveillance protocol wordt uitgevoerd in een expertise centrum, waar uitkomsten geregistreerd en geëvalueerd worden.

Vanaf de leeftijd van 16 jaar
- Jaarlijks screening van de ogen door een oogarts
- Jaarlijkse screening van de huid door een dermatoloog
- Maandelijks zelfonderzoek van de huid
Vanaf de leeftijd van 30 jaar
- Jaarlijkse beeldvorming van de thorax/abdomen middels MRI (bij voorkeur in expertisecentrum)
- Indien geen MRI: informatief gesprek met oncologische longarts en screening van de nieren middels jaarlijkse echografie, onderzoek van longen in overleg met longarts afhankelijk van eventuele klachten.

In verband met potentiële consequenties voor jonge individuen met betrekking tot eventuele maatschappelijke consequenties, kunnen jonge familieleden met een eerstegraads verwant die bewezen drager is van een pathogene BAP1 variant, jaarlijks oogheelkundig en dermatologisch onderzoek krijgen, zonder dat zij zelf getest hoeven te zijn. Hierdoor kan genetische analyse uitgesteld worden tot volwassen leeftijd.

Literatuur

Chau C, van Doorn R, van Poppelen NM, et al. Families with BAP1-Tumor Predisposition Syndrome in The Netherlands: Path to Identification and a Proposal for Genetic Screening Guidelines. Cancers 2019; 11(8):1114.
Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, et al. Clinical Characteristics of Uveal Melanoma in Patients With Germline BAP1 Mutations. JAMA ophthalmology 2015; 133(8): 881-7.
Turunen JA, Markkinen S, Wilska R, et al. BAP1 Germline Mutations in Finnish Patients with Uveal Melanoma. Ophthalmology 2016; 123(5): 1112-7.
Njauw CN, Kim I, Piris A, et al. Germline BAP1 inactivation is preferentially associated with metastatic ocular melanoma and cutaneous-ocular melanoma families. PloS one 2012; 7(4): e35295.
Repo P, Jarvinen RS, Jantti JE, et al. Population-based analysis of BAP1 germline variations in patients with uveal melanoma. Human molecular genetics 2019; 28(14) :2415-2426.
Rai K, Pilarski R, Boru G, et al. Germline BAP1 alterations in familial uveal melanoma. Genes, chromosomes & cancer 2017; 56(2): 168-74.
Aoude LG, Gartside M, Johansson P, et al. Prevalence of Germline BAP1, CDKN2A, and CDK4 Mutations in an Australian Population-Based Sample of Cutaneous Melanoma Cases. Twin research and human genetics: the official journal of the International Society for Twin Studies 2015; 18(2): 126-33.
O'Shea SJ, Robles-Espinoza CD, McLellan L, et al. A population-based analysis of germline BAP1 mutations in melanoma. Human molecular genetics 2017; 26(4): 717-28.
Potjer TP, Bollen S, Grimbergen A, et al. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. International journal of cancer 2019; 144(10): 2453-64.
Sneddon S, Leon JS, Dick IM, et al. Absence of germline mutations in BAP1 in sporadic cases of malignant mesothelioma. Gene 2015; 563(1): 103-5.
Testa JR, Cheung M, Pei J, et al. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nature genetics 2011; 43(10): 1022-5.
Panou V, Gadiraju M, Wolin A, et al. Frequency of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Malignant Mesothelioma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018; 36(28) : 2863-2871.
Ohar JA, Cheung M, Talarchek J, et al. Germline BAP1 Mutational Landscape of Asbestos-Exposed Malignant Mesothelioma Patients with Family History of Cancer. Cancer research 2016; 76(2): 206-15.
Betti M, Aspesi A, Ferrante D, et al. Sensitivity to asbestos is increased in patients with mesothelioma and pathogenic germline variants in BAP1 or other DNA repair genes. Genes, chromosomes & cancer 2018; 57(11): 573-83.
Carlo MI, Mukherjee S, Mandelker D, et al. Prevalence of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. JAMA oncology 2018; 4(9) : 1228-1235.
Farley MN, Schmidt LS, Mester JL, et al. A novel germline mutation in BAP1 predisposes to familial clear-cell renal cell carcinoma. Molecular cancer research: MCR 2013; 11(9): 1061-71.
Garfield EM, Walton KE, Quan VL, et al. Histomorphologic spectrum of germline-related and sporadic BAP1-inactivated melanocytic tumors. Journal of the American Academy of Dermatology 2018; 79(3) : 525-534.
Carbone M, Ferris LK, Baumann F, et al. BAP1 cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous melanoma, and MBAITs. Journal of translational medicine 2012; 10: 179.
Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, et al. Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nature genetics 2011; 43(10): 1018-21.
Ipenburg NA, Peters E, van Doorn R. MBAITs en het BAP1-tumorpredispositiesyndroom. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie 2016; 26(11): 4.
Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Comprehensive review of BAP1 tumor predisposition syndrome with report of two new cases. Clinical genetics 2016; 89(3): 285-94.
Walpole S, Pritchard AL, Cebulla CM, et al. Comprehensive Study of the Clinical Phenotype of Germline BAP1 Variant-Carrying Families Worldwide. Journal of the National Cancer Institute 2018; 110(12): 1328-41.
Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, et al. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningioma, and other cancers. Journal of medical genetics 2011; 48(12): 856-9.
Shankar GM, Abedalthagafi M, Vaubel RA, et al. Germline and somatic BAP1 mutations in high-grade rhabdoid meningiomas. Neuro-oncology 2017; 19(4): 535-45.
Klebe S, Driml J, Nasu M, et al. BAP1 hereditary cancer predisposition syndrome: a case report and review of literature. Biomark Res 2015; 3: 14.
Star P, Goodwin A, Kapoor R, et al. Germline BAP1-positive patients: the dilemmas of cancer surveillance and a proposed interdisciplinary consensus monitoring strategy. European journal of cancer (Oxford, England: 1990) 2018; 92: 48-53.

18. Birt-Hogg-Dubé syndroom

Versie: 03-2020

Betrokken gen(en): FLCN

Expert opinion

Diagnostische criteria

Volgens internationale criteria kan de diagnose gesteld worden bij patiënten die voldoen aan een major of twee minor criteria:

Major criteria

Mutatie in het FLCN-gen
>5 fibrofolliculomen, waarvan ≥1 histologisch bevestigd

Minor criteria

Bilateraal basaal gelegen longcysten zonder bekende oorzaak met of zonder spontane pneumothorax

Niercelcarcinoom op jonge leeftijd (<45 jaar) en/of multifocaal/ bilateraal niercelcarcinoom en/of niercelcarcinoom met een gemengd chromofoob-oncocytair histologisch beeld
Een eerstegraads familielid met BHD

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant met hoge penetrantie

Prevalentie:

In Nederland zijn meer dan 450 patiënten bekend. Naar verwachting zijn er ook veel patiënten bij wie de diagnose nog niet is gesteld.

Kliniek:

Algemeen
- Sterk variabele expressie
Huid
- Multipele fibrofolliculomen ontstaan meestal tussen 20- en 30-jarige leeftijd en zijn pathognomonisch voor BHD.
Longen
- Van patiënten met een spontane pneumothorax heeft 5-10% BHD.
- De kans op spontane pneumothorax bij BHD is circa 30% (10-50%).
- Een pneumothorax treedt meestal pas op volwassen leeftijd op.
- De meeste volwassen BHD patiënten hebben multipele basaal gelegen longcysten (alleen zichtbaar op een CT-thorax).
Nieren
- De kans op niercelcarcinoom bij BHD bedraagt circa 15% (5-25%).
- De meeste niercelcarcinomen ontstaan tussen 35 en 55 jaar.

Genetische basis:

Mutaties in het FLCN (folliculine) gen

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Multipele fibrofolliculomen.
Niercelcarcinoom met één of meer van de volgende kenmerken: leeftijd van diagnose <45 jaar, multifocaal of bilateraal carcinoom, gemengd chromofoob/ oncocytair histologisch beeld of een positieve familie-anamnese voor kenmerken van BHD.
Spontane pneumothorax indien in combinatie met fibrofolliculomen of basaal gelegen longcysten op CT-thorax, of in combinatie met niercelcarcinoom of met een positieve familieanamnese voor kenmerken van BHD.
Multipele spontane pneumothoraxen bij één persoon, met name indien er ook basaal gelegen longcysten zijn.

DNA-diagnostiek:

Een (waarschijnlijk) pathogene variant in het FLCN-gen wordt gevonden bij ongeveer 90% van de patiënten die voldoen aan de bovengenoemde diagnostische criteria voor BHD.
Mutatiedetectie bij patiënten met kenmerken van erfelijk niercelcarcinoom: 4%.
Indien mutatie bekend: cascadescreening bij familieleden vanaf 20-jarige leeftijd.

Periodiek onderzoek en behandeling:

Huid: eventueel behandeling fibrofolliculomen om cosmetische redenen.
Longen: controles op longafwijkingen alleen in studieverband of bij wens om te duiken. De behandeling van een pneumothorax veroorzaakt door BHD kan hetzelfde zijn als voor niet-erfelijke pneumothorax. Er kan echter ook een operatieve behandeling worden overwogen, waarmee het risico op een recidief kleiner wordt.
Nieren:
- Jaarlijks beeldvormend onderzoek van de nieren vanaf 20 jaar, met in ieder geval de eerste keer een MRI-scan. Daarna is een jaarlijkse echografie voldoende voor het opsporen van klinisch relevante tumoren. Echografie kan door de eigen huisarts worden aangevraagd.
- Indien een niercelcarcinoom wordt gevonden, geldt de “3 cm regel” waarbij partiele nefrectomie in aanmerking komt als de tumor een grootte van 3 cm heeft bereikt.
- Voor iedere patiënt met een niertumor dient de groei te worden gemonitord door een uroloog.
Colon:
- Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een verhoogde kans op colorectaal carcinoom bij mensen met BHD. Er is daarom geen indicatie voor screening middels coloscopie op basis van de diagnose BHD.
Leefregels:
- Niet roken wegens de long- en nierpathologie.
- Bij wens tot duiken consult duikarts, zie http://mijnduikerarts.nl/ of https://www.duikgeneeskunde.nl/vereniging/voor-duikers/.

Differentiaal diagnose:

Bij familiaire multipele trichodiscomen (huidafwijkingen lijkend op fibrofolliculomen), met name wanneer deze op de kinderleeftijd al voorkomen, kan een mutatie in het FNIP1 gen de oorzaak zijn.

Websites

https://www.vumc.nl/zorg/expertisecentra-en-specialismen/klinische-genetica/informatie-voor-patienten-klinische-genetica/birt-hogg-dube-syndroom.htm

www.bhdsyndrome.org

Literatuur

Benusiglio PR, Giraud S, Deveaux S et al. Renal cell tumour characteristics in patients with the Birt-Hogg-Dube cancer susceptibility syndrome: a retrospective, multicenter study. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 163
Houweling AC, Gijezen LM, Jonker MA et al. Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dube syndrome; an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families. Br J Cancer 2011; 105: 1912-1919
Johannesma PC, Reinhard R, Kon Y et al. The prevalence of Birt-Hogg-Dube syndrome among patients with apparently primary spontaneous pneumothorax. Eur J Respirol 2015; 45: 1191-4
Leter EM, Koopmans AK, Gille JJP et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: clinical and genetic studies of 20 families. J Invest Dermatol 2008; 128: 45-49
Maffe A, Toschi B, Circo G et al. Constitutional FLCN mutations in patients with suspected Birt-Hogg-Dube syndrome ascertained for non-cutaneous manifestations. Clin Genet 2011; 79: 345-354
Menko FH, van Steensel MAM, Giraud S et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: diagnosis and management. Lancet Oncol 2009; 10: 1199-1206
Metwalli AR, Linehan WM. Nephron-sparing surgery for multifocal and hereditary tumors. Curr Opin Urol 2014; 24: 466-473
Stamatakis L, Metwalli AR, Middelton LA et al. Diagnosis and management of BHD-associated kidney cancer. Fam Cancer 2013; 12: 397-402
Johannesma PC, van de Beek I, van der Wel TJWT et al. Renal imaging in 199 Dutch patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome: screening compliance and outcome. PLoS One 2019; 14 (3): e0212952
van de Beek I, Glykofridis IE, Wolthuis RMF et al. No evidence for increased prevalence of colorectal carcinoma in 401 Dutch patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Br J Cancer 2020; 122(4) : 590-594.

19. BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom

Versie: 2017

Betrokken gen(en): BRCA1, BRCA2

Richtlijn 2012

Voor de meest recente informatie betreffende dit hoofdstuk wordt verwezen naar de landelijke richtlijn mammacarcinoom: Borstkanker - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase en de landelijke richtlijn erfelijk en familiair ovariumcarcinoom: Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase

Diagnostische Criteria

Vaststelling van een mutatie in het BRCA1- en/of BRCA2-gen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Ca 10-15% van alle gevallen van epitheliaal ovariumcarcinoom
Ca 5-10% van alle gevallen van mammacarcinoom met indicatie DNA-diagnostiek

Kliniek:

Mamma- en/of ovarium- en/of tubacarcinoom en/of extra-ovarieel primair peritoneaalcarcinoom
Lifetime risico (tot 80 jaar) op mammacarcinoom 60-80%
Verhoogd risico op tweede primair mammacarcinoom (maximaal 60%)
Verhoogd risico op ovarium-, tuba-, extra-ovarieel primair peritoneaal carcinoom: risico hoger bij BRCA1-mutatie (39%) dan bij BRCA2-mutatie (16%). In de klinische genetische praktijk worden hierbij marges van risico’s aangehouden bij BRCA1 van 35-45% en bij BRCA2 10-20%
Risico op mammacarcinoom bij mannelijke BRCA1-mutatiedragers is ca 1%, voor BRCA2 -mutatiedragers circa 7%
Er zijn aanwijzingen dat er een verhoogd risico is op prostaatkanker. De effectiviteit van periodiek onderzoek is onbekend

Genetische basis:

BRCA1-gen
BRCA2-gen

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie in circa 5-10% van verwezen families met mamma/ovariumcarcinoom

Beleid

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij patiënt
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek op volwassen leeftijd, bij vrouwen bij voorkeur vóór het 25^e jaar i.v.m. startleeftijd mammasurveillance

Preventie:

Periodiek onderzoek mammae:

Vrouwen met een mutatie in BRCA1 of BRCA2
Niet-geteste vrouwen uit families met een BRCA1 of BRCA2 mutatie met een 50% risico op dragerschap
- Vanaf 25 jaar: jaarlijks borstonderzoek door specialist en jaarlijks MRI
- Vanaf 30 jaar: jaarlijks MRI en mammografie
- Vanaf 60-75: jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek of (afhankelijk van de beoordeelbaarheid van het mammogram) jaarlijks mammografie. NB: De frequentie en aard van de screening na het 60e jaar staat ter discussie, zie hiervoor de richtlijn mammacarcinoom
- Maandelijks borstzelfonderzoek kan worden overwogen

Periodiek onderzoek adnexa wordt niet meer geadviseerd.

Risicoreducerende operaties:

Bilaterale profylactische mastectomie:
- Overwegen bij mutatiedraagsters
- Restrisico op mammacarcinoom <5%
- Na profylactische chirurgie geen indicatie meer voor surveillance

Risico reducerende salpingo-oöphorectomie (RRSO):

Advies aan mutatiedraagsters
Tussen 35-40 jaar bij BRCA1 en tussen 40-45 jaar bij BRCA2 -mutatie
Restrisico op coeloomcarcinoom circa 1%
De optimale leeftijd voor de RRSO moet individueel afgewogen worden bij voorkeur door of in overleg met een gynaecoloog in een gespecialiseerd centrum. De voorlichting moet ingaan op de gevolgen van premature menopauze voor de kwaliteit van leven en op het risico van osteoporose en hart- en vaatziekten, en op de mogelijkheden van hormonale substitutie

Anticonceptiva/hormonale substitutie:

De risicoverhoging voor mammacarcinoom door pilgebruik is circa een factor 1.25. Hiertegenover staat een veel sterkere daling van het risico op ovariumcarcinoom. Andere vormen van anticonceptie kunnen overwogen worden
Er wordt geadviseerd om vrouwen voor te lichten over een vermoedelijk gunstig effect van hormonale substitutie na RRSO op het risico van hart- en vaatziekten, vooral in het geval van RRSO voor het 45^e jaar

Algemeen:

Besluitvorming ten aanzien van beleid en follow-up mutatiedraagsters -zeker als er al sprake is geweest van kanker in de voorgeschiedenis- bij voorkeur in multidisciplinair verband (Polikliniek Familiaire Tumoren of gespecialiseerd centrum)

Websites

www.borstkanker.nl

www.kwf.nl/kanker/borstkanker

Literatuur

Richtlijnen Mammacarcinoom 2012, update 2016 Borstkanker - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom 1.0 Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase

20. BRIP1

Zie hoofdstuk 63 RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

21. CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom

Versie: 2017

Betrokken gen(en): CHEK2

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een (heterozygote) CHEK2 c.1100delC mutatie bij een patiënte met mammacarcinoom

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant (cave: homozygotie)

Prevalentie:

In de Nederlandse bevolking komt de CHEK2 c.1100delC founder mutatie bij ~1% van de mensen voor, en in ~5% van de Nederlandse families met mammacarcinoom

Kliniek:

In de algemene bevolking (lees: zonder familiaire belasting) hebben vrouwelijke CHEK2 c.1100delC mutatiedraagsters een lifetime borstkankerrisico van circa 20%
In families met mammacarcinoom hebben heterozygote draagsters tot 75 jaar een borstkankerrisico van 35% tot 55%. De gemiddelde diagnose leeftijd van CHEK2 c.1100delC-geassocieerde mammacarcinoom is circa 50 jaar. Het carcinoom is in >80% ER positief
Borstkankerpatiënten die heterozygoot zijn voor de CHEK2 c.1100delC mutatie hebben een ongeveer twee keer zo hoog risico op contralateraal mammacarcinoom ten opzichte van borstkankerpatiënten zonder deze mutatie
In een klein aantal families is homozygotie voor CHEK2 c.1100delC mutatie aangetoond. Homozygotie geeft een nog hoger risico op (dubbelzijdig) mammacarcinoom en multipele primaire tumoren. Het geschatte lifetime risico op borstkanker voor een homozygote vrouw is met 60-80% vergelijkbaar met dat voor BRCA

Beleid

DNA-diagnostiek:

CHEK2 c.1100delC diagnostiek als de mammacarcinoom patiënt en/of de familie aan de criteria voor BRCA DNA-diagnostiek voldoet (zie BRCA1/2)
CHEK2 diagnostiek wordt niet ingezet bij patiënten met alleen ovariumcarcinoom
Gemodificeerde cascade screening: In CHEK2 c.1100delC families komen vrouwelijke eerstegraads verwanten van borstkankerpatiënten met de CHEK2 mutatie in aanmerking voor dragerschaponderzoek, en wel:
Alleen vrouwen voor wie de testuitslag consequenties kan hebben voor het controle advies en/of
Personen van wie de uitslag uitsluitsel kan geven over de familiaire herkomst

NB: Gezien de (kleine) 'a priori' kans op homozygotie (1 op 400) wordt een partner (man) alleen getest als zijn familie belast is met mammacarcinoom.

Periodiek onderzoek mammae:

Patiënten met mammacarcinoom met een CHEK2 c.1100delC mutatie vanwege verhoogd risico op contralateraal mammacarcinoom: tot 60-jarige leeftijd, dan wel tot 10 jaar na de primaire diagnose (in geval van 1^ste borstkanker >50 jaar)
Gezonde heterozygote draagsters uit CHEK2 c.1100delC mutatiefamilies: jaarlijks lichamelijk onderzoek en mammografie van 35 tot 60 jaar, conform het screeningsadvies voor vrouwen uit de sterk verhoogde risicocategorie (relatief risico 3-4) (Borstkanker - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase)
Gezonde vrouwen uit families met de CHEK2 mutatie die zelf de CHEK2 c.1100delC mutatie niet blijken te hebben: advies bepaald op basis van de familiaire belasting
Voor vrouwen die homozygoot zijn voor de CHEK2 c.1100delC mutatie gelden dezelfde adviezen en preventieve opties ten aanzien van mammacarcinoom als voor BRCA1/2-mutatiedraagsters

Algemeen:

Omdat er nog onvoldoende gegevens zijn over de toegevoegde waarde van een preventieve contralaterale mastectomie, wordt dit niet geadviseerd. Bovendien krijgen veel patiënten adjuvante hormonale therapie, hetgeen ook leidt tot risicoreductie
Omdat er nog geen prospectieve gegevens beschikbaar zijn over kankerrisico’s en de effectiviteit van preventief onderzoek bij CHEK2 c.1100delC, is het wenselijk dat borstkankerpatiënten en gezonde familieleden (wel of geen mutatiedraagsters) uit CHEK2 mutatiefamilies participeren in de landelijke Hebon-studie (www.hebon.nl)
Besluitvorming ten aanzien van beleid en follow-up bij voorkeur in multidisciplinair verband (Polikliniek Familiaire Tumoren of gespecialiseerd centrum)

Literatuur

Adank MA, Hes FJ, van Zelst-Stams WA et al. CHEK2-mutatie in Nederlandse borstkankerfamilies. NTvG 2015; 159: A8910
Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R, et al. Age- and Tumor Subtype-Specific Breast Cancer Risk Estimates for CHEK2 c.1100delC Carriers. J Clin Oncol 2016;34:2750-60
Adank MA, Verhoef S, Oldenburg RA, Schmidt MK, Hooning MJ, Martens JW, Broeks A, Rookus M, Waisfisz Q, Witte BI, Jonker MA, Meijers-Heijboer H. Excess breast cancer risk in first degree relatives of CHEK2 c.1100delC positive familial breast cancer cases. Eur J Cancer. 2013 May;49:1993-9
Adank MA, Jonker MA, Kluijt I, et al CHEK2 c.1100delC homozygosity is associated with a high breast cancer risk in women. J Med Genet. 2011 Dec;48:860-3

22. Constitutionele Mismatch Repair Defici�ntie (CMMRD)

Versie: 2017

Betrokken gen(en): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van bi-allelische mutaties in één van de MMR-genen
Verdenking op CMMRD: bij een score >3 punten (zie tabel 1)

Tabel 1. Criteria opgesteld door het Europese consortium Care for CMMRD¹. Indicatie voor diagnostiek naar CMMRD bij een patiënt met kanker bij een score van ≥3 punten

Maligniteit / voorstadium van kanker:
Een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum* op een leeftijd <25e jaar	3 punten
Multipele adenomen in de darm <25e jaar en afwezigheid van APC/MUTYH mutatie(s) of een enkel hooggradig dysplastisch adenoom <25e jaar	3 punten
WHO graad III of IV glioom <25e jaar	2 punten
T cel NHL of sPNET** <18e jaar	2 punten
Elke maligniteit <18e jaar	1 punt
Additionele kenmerken:
Klinische kenmerken van NF1 en/of ≥2 gehyperpigmenteerde en/of gehypopigmenteerde huid laesies met doorsnede >1² cm	2 punten
Diagnose Lynch syndroom bij een eerste- of tweedegraads familielid	2 punten
Een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum* voor de leeftijd van 60 jaar bij een eerste-, tweede- of derdegraads familielid	1 punt
Een broer of zus met een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum*, een hooggradig glioom, sPNET of NHL	2 punten
Een broer of zus met elk type kanker op de kinderleeftijd	1 punt
Multipele pilomatrixomen*** in de patiënt	2 punten
Eén pilomatrixoom in de patiënt	1 punt
Agenesie van het corpus callosum of niet-therapie-geïnduceerde cavernomen in de patiënt	1 punt
Consanguine ouders	1 punt
Deficiëntie/laag gehalte IgG2/4 en/of IgA	1 punt

* Colorectaal, endometrium, dunne darm, ureter, nierbekken, galgang, maag, blaas carcinoom

** sPNET: supratentoriële primitief neuroectodermale tumor

*** Een pilomatrixoom is een benigne nodus (dermaal, subcutaan) uitgaande van de haarmatrix

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal recessief

Prevalentie:

Zeldzaam

Kliniek:

Zeer hoog risico op ontwikkeling van een hersentumor meestal <10 jaar
Zeer hoog risico op een tumor in de tractus digestivus (vooral colorectaal carcinoom maar ook dunne darm carcinoom) meestal >10 en <30 jaar
Hoog risico op ontwikkeling van een hematologische maligniteit (vnl. Non-Hodgkin lymfoom en leukemie) meestal <10 jaar
Verhoogd risico op Lynch syndroom geassocieerde tumoren zoals endometriumcarcinoom en urineweg tumoren, op jongvolwassen leeftijd
Huidkenmerken:
- Café-au-lait maculae die vaak grillige randen hebben en verschillende intensiteiten van pigmentatie kunnen bevatten en zich daarmee onderscheiden van de café-au-lait maculae van Neurofibromatose type 1
- Hypopigmentaties, axillaire freckling, neurofibromen en Lisch noduli zijn ook beschreven
Overige kenmerken(zeldzaam):
- Agenesie van het corpus callosum en heterotopie van de grijze stof
- Immuundeficiëntie: IgA-deficiëntie, IgG2/4-deficiëntie
- Lupus erythematosus
- Multipele pilomatrixomas
- Multiple cavernomen
Verhoogde kans op multipele tumoren (synchroon en metachroon)

Genetische basis:

Homozygote of compound heterozygote mutaties in één van de DNA mismatch repair (MMR) genen: MSH2 (ook EPCAM deleties), MLH1, MSH6 en PMS2
Frequentste oorzaken zijn mutaties in PMS2, ~50%

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Zie tabel 1

DNA-diagnostiek:

Bij patiënten met verdenking op CMMRD op basis van genoemde criteria: immuunhistochemie (IHC) van de MMR-eiwitten op tumormateriaal
Afhankelijk van de IHC-uitslag, sequentieanalyse van de MMR-genen. Bij zeer sterke klinische verdenking (bijvoorbeeld (atypische) café-au-lait maculae bij kind met kanker typisch voor CMMRD), ook sequentieanalyse van de MMR-genen bij normale immunohistochemie uitslag, te beginnen met PMS2
In geval van een hematologische maligniteit is IHC niet mogelijk, dan IHC eventueel op ander beschikbaar solide weefsel of een huidbiopt, of direct overgaan op analyse van de MMR-genen, te beginnen met PMS2
MSI-analyse is een weinig sensitieve test voor met name hersentumoren bij CMMRD
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek na counseling door een klinisch geneticus met ondersteuning van een psychosociale hulpverlener

Periodiek onderzoek:

Zie tabel 2
In research verband en na grondig bespreken van voor- en nadelen

Algemeen:

Beleid en follow-up mutatiedragers in multidisciplinair verband (Kinderoncologie, kinder MDL-arts, Klinische Genetica)

Tabel 2. Surveillance protocol opgesteld door het Europese consortium ‘Care for CMMRD’²

TYPE KANKER	START LEEFTIJD	PROCEDURE / INTERVAL
Hersentumoren	Vanaf 2 jaar	MR, 1x /6-12 maanden*
Gastrointestinale maligniteiten
Dunnedarm kanker	Vanaf 10 jaar	VCE, gastroduodenoscopie**; 1x/ jaar
Colorectaal carcinoom	Vanaf 8 jaar	Ileocoloscopie 1x/jaar
Hematologische maligniteiten
NHL/andere lymfomen	Vanaf 1 jaar	Klinisch onderzoek 1x/6 maanden Optioneel: abdominale echo 1x /6 maanden***
Leukemie	Vanaf 1 jaar	Bloedbeeld 1x/6maanden***
Lynch syndroom geassocieerde tumoren	Vanaf 20 jaar	Gyneacologisch onderzoek, transvaginale echo, pipelle curettage (1x per jaar)
Lynch syndroom geassocieerde tumoren	Vanaf 20 jaar
Urine cytologie, dipstick (1x per jaar)

* Nederlandse taakgroep Kinderneuro-oncologie adviseert 1x/6 maanden

** Tegelijk met coloscopie onder narcose

*** In Europese richtlijn opgenomen, maar nut wordt zeer betwijfeld door Nederlandse taakgroep.
Kinderoncogenetica en dit deel van de screening zou achterwegen gelaten kunnen worden

Literatuur

Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF et al. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD). J Med Genet 2014; 51: 355-65
Vasen HF, Ghorbanoghli Z, Bourdeaut F et al. Guidelines for surveillance of individuals with constitutional mismatch repair-deficiency proposed by the European Consortium ‘Care for CMMR-D’ (C4CMMR-D). J Med Genet 2014; 51: 283-93

23. CTNNA1

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

24. DICER1

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden.

25. Dyskeratosis Congenita

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

26. Erfelijk en familiair melanoom

Versie: 11-2021

Betrokken genen: CDKN2A

Expert opinion en Richtlijn 2012

Diagnostische criteria

Erfelijk melanoom: vaststelling van een mutatie in het CDKN2A-gen of een van de zeldzamere geassocieerde genen
Familiair melanoom
- Familie met 3 verwanten met invasief melanoom waarvan 2 eerstegraads verwanten (de aangedane personen moeten eerste- of tweedegraads verwanten zijn)
- Familie met 2 eerstegraads verwanten met invasief melanoom van wie 1 verwant met multipele melanomen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

10% van alle melanomen komt voor in een familiaire setting, daarvan is 10-40% erfelijk

Kliniek:

Bij CDKN2A-mutatiedragers

Lifetime risico op melanoom circa 70% tot 80 jaar
Jonge leeftijd diagnose melanoom: gemiddelde leeftijd 39 jaar
Verhoogd risico op multipele melanomen (30-40%)
Verhoogd risico op pancreascarcinoom. Voor dragers van de p16-Leiden-mutatie is het lifetime risico 15-20%, maar ook voor andere CDKN2A-mutaties die een effect op het p16-eitwit hebben is het risico verhoogd. Voor de zeldzamere CDKN2A-mutaties met uitsluitend een effect op het p14ARF-eitwit lijkt er geen verhoogd risico te zijn
Mogelijk verhoogd risico op hoofd-halskanker en longcarcinoom

Genetische basis:

CDKN2A (codeert voor de twee eiwitten p16 en p14ARF)
80% van alle CDKN2A-mutaties in Nederland betreft een 19bp deletie in exon 2 (p16-Leiden-mutatie)
Andere betrokken genen:
- MITF E318K moderate risicovariant: dit is een zeldzame variant die in de Westerse bevolking bij ~0.5-1% van de mensen voorkomt. Het risico op melanoom is voor dragers van deze specifieke variant matig verhoogd (2 tot 5 maal) en dragers hebben vaker multipele melanomen. Ook lijken amelanotische melanomen vaker voor te komen.
- BAP1. Het BAP1 tumorpredispositiesyndroom wordt besproken in Hoofdstuk BAP1
- Zeldzamere genen: CDK4, POT1, TERT, TERF2IP, ACD

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Familiair melanoom (zie diagnostische criteria)
Families die voldoen aan de volgende criteria:
- 2 eerstegraads verwanten met een invasief melanoom, waarbij tenminste één melanoom <50 jaar is vastgesteld
- 2 eerste- of tweedegraads verwanten met invasief melanoom EN een eerste- of tweedegraads verwant (aan dezelfde kant in de familie) met pancreascarcinoom óf, ter overweging, hoofd-halskanker (larynx, farynx, mondholte, tong, lip)
Persoon met:
- ≥3 melanomen
- Melanoom vastgesteld <18 jaar
- Melanoom en pancreascarcinoom
Voor BAP1 zijn aparte criteria voor verwijzing en DNA-diagnostiek opgesteld, zie Hoofdstuk BAP1

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij indexpatiënt. Het is aan de klinisch geneticus om te bepalen welke diagnostiek (welke genen) wordt ingezet.
Mutatiedetectie CDKN2A in 10-40% van de families die voldoen aan de criteria voor familiair melanoom, MITF E318K in ~3% en BAP1 in ~1% van de families. Mutaties in de andere betrokken genen zijn zeer zeldzaam (<1%).
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jongvolwassen leeftijd.
Gemodificeerde cascade screening in MITF E318K families: alléén melanoom patiënten en hun eerstegraads verwanten komen in aanmerking voor dragerschaponderzoek.

Periodiek onderzoek bij dragers van een CDKN2A-mutatie:

Inspectie huid door dermatoloog vanaf 12 jaar, 2x per jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.
Vanaf 40 jaar periodiek onderzoek van de pancreas in studieverband, in een gespecialiseerd centrum door een multidisciplinair team van medisch specialisten met expertise op dit gebied (zie Hoofdstuk Erfelijk en Familiair Pancreascarcinoom).
Overige tumoren: surveillance wordt (nog) niet aanbevolen.

Periodiek onderzoek bij familieleden van CDKN2A-mutatiedragers:

Bij eerstegraads verwanten: inspectie huid door dermatoloog tenminste 1x per jaar vanaf 12 jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd; periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten
Bij tweedegraads verwanten: periodiek onderzoek van de huid tenminste 1x per jaar vanaf 20 jaar (of in overleg met de patiënt, instructie voor zelfonderzoek); periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten
Bij verwanten die de in de familie voorkomende CDKN2A-mutatie niet dragen is controle door een dermatoloog niet geïndiceerd, tenzij er bij die persoon sprake is van 5 of meer atypische naevi, meer dan 100 naevi of andere risicofactoren voor melanoom

Periodiek onderzoek in MITF E318K families:

Inspectie huid door dermatoloog 1x per jaar vanaf 12 jaar bij dragers van de MITF E318K risicovariant.
Voor eerstegraads verwanten die de MITF E318K risicovariant niet blijken te hebben (of die zich niet laten testen), hangt het advies voor dermatologische controle af van de familiare belasting:
- Als de familie niet voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, dan is er geen indicatie voor dermatologische controle van niet-dragers.
- Als de familie wel voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, dan is er ook voor niet-dragers een indicatie voor dermatologische controle (zie onder). Hoewel het advies voor periodiek onderzoek in deze families dus niet afhangt van wel of geen dragerschap van de MITF E318K risicovariant, kan individuele kennis over dragerschap wel de alertheid onder patiënt en dermatoloog verhogen.

Periodiek onderzoek bij mutatie in zeldzamere genen:

Zie Hoofdstuk BAP1 en Halk et al 2019

Periodiek onderzoek bij familiair melanoom (geen mutatie):

Inspectie huid door dermatoloog 1x per jaar vanaf 12 jaar bij melanoompatiënten en bij eerstegraads verwanten van melanoompatiënten

Algemeen:

Instructie over belang zelfonderzoek van de huid en adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.
Adviseren om niet te roken i.v.m. verhoogd risico pancreascarcinoom en tumoren bovenste luchtwegen (CDKN2A-mutatiedragers).
Instructie om bij klachten van de mondholte (zweren), slikklachten, heesheid en andere klachten van de bovenste luchtwegen in vroeg stadium contact met de huisarts op te nemen (CDKN2A-mutatiedragers).

Website

www.stichtingmelanoom.nl

Literatuur

IKNL Melanoom (2012): screening bij genetisch verhoogd risico op melanoom. www.richtlijnendatabase.nl
De Snoo FA, Bishop DT, Bergman W et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008; 14: 7151-7
Potjer TP, Kranenburg HE, Bergman W et al. Prospective risk of cancer and the influence of tobacco use in carriers of the p16-Leiden germline variant. Eur J Hum Genet 2015; 23: 711-4
Overbeek KA, Rodríguez-Girondo MDM, Wagner A et al. Genotype-phenotype correlations for pancreatic cancer risk in Dutch melanoma families with pathogenic CDKN2A variants. J Med Genet 2021; 58(4) : 264-269
Van der Rhee Jl, Krijnen P, Gruis NA et al. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 281-8
Read J, Wadt KA, Hayward NK. Melanoma genetics. J Med Genet 2016;53:1-14
Goldstein AM, Chan M, Harland M et al. Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007; 44: 99-106
Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 677.e1-14
Potjer TP, Helgadottir H, Leenheer M et al. CM Score: a validated scoring system to predict CDKN2A germline mutations in melanoma families from Northern Europe. J Med Genet 2018; 55(10): 661-668
Halk AB, Potjer TP, Kukutsch NA et al. Surveillance for familial melanoma: recommendations from a national centre of expertise. Br J Dermatol 2019 Sep;181(3):594-596.
Potjer TP. Bollen S, Grimbergen AJEM et al. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. Int J Cancer 2019; 144(10):2453- 2464.
Paillerets BB, Lesueur F, Bertolotto C. A germline oncogenic MITF mutation and tumor susceptibility. Eur J Cell Biol 2014; 93(1-2):71-5.
Bressac-de Paillerets B, Vabres P, Thomas L. Genetic Testing for Melanoma-Where Are We With Moderate-Penetrance Genes? JAMA Dermatol 2016; 152(4):375-6.

27. Erfelijk en familiair niercelcarcinoom

Versie: 2017

Betrokken genen: FLCN, SDHB, FH, MET en VHL

Expert opinion

Diagnostische criteria

Familiair niercelcarcinoom

Niercelcarcinoom bij ≥2 eerstegraadsfamilieleden <70 jaar, ongeacht het type niercelcarcinoom

Erfelijke (tumor)syndromen met een cumulatief >10% lifetime risico op niercelcarcinoom

Birt-Hogg-Dubé syndroom (FLCN), erfelijk paraganglioom/ feochromocytoom (SDHB), hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom (FH), papillair niercelcarcinoom type 1 (MET), ziekte van von Hippel Lindau (VHL)

Erfelijke tumorsyndromen met een onbekend of <10% lifetime risico op niercelcarcinoom

Onder andere: PTEN Hamartoom tumor syndroom, erfelijk paranganglioom/feochromocytoom (SDHA/C/D), familiair melanoom en niercelcarcinoom (MITF), BAP1 tumorpredispositie syndroom, tubereuze sclerose complex (TSC1/2), translocaties met betrokkenheid van chromosoom 3.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant bij erfelijke tumorsyndromen met een verhoogd risico op niercelcarcinoom.
SDHD: genomic imprinting waarbij de aandoening uitsluitend tot expressie komt bij overerving via de vader.

Prevalentie:

Naar schatting is 2-8% van de niercelcarcinomen onderdeel van een erfelijk tumorsyndroom.
Het is niet bekend hoe vaak niercelcarcinoom familiair voorkomt.

Kliniek:

Gemiddelde leeftijd sporadisch niercelcarcinoom: ongeveer 64 jaar
Gemiddelde leeftijd erfelijk niercelcarcinoom: ongeveer 40 jaar
Er is een grote overlap tussen de diagnose leeftijd bij sporadische en erfelijke niercelcarcinoom.
Type niercelcarcinoom en risico:
- Birt-Hogg-Dubé syndroom: typisch gemixt chromofoob/oncocytair, maar alle subtypen kunnen optreden. Lifetime risico circa 15% (5-25%)
- Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom: met name papillair niercelcarcinoom type 2. Lifetime risico 15%
- Von Hippel Lindau syndroom: heldercellig niercelcarcinoom. Lifetime risico 20-40%

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Niercelcarcinoom bij ≥2 eerstegraads verwanten <70 jaar
Niercelcarcinoom <45 jaar
Niercelcarcinoom en een andere vorm van kanker, waarbij de eerste tumor is opgetreden <60 jaar
Bilateraal of multifocaal niercelcarcinoom, ongeacht de leeftijd
Niercelcarcinoom en minimaal één ander kenmerk passend bij de hiervoor genoemde erfelijke tumorsyndromen

DNA-diagnostiek:

Bij specifieke aanwijzingen voor één van de erfelijke tumorsyndromen: gerichte DNA-diagnostiek.
In alle andere gevallen uitgebreidere diagnostiek, bij voorkeur door middel van een genpanel (minimaal gericht op FLCN, SDHB, FH, MET en VHL).

Periodiek onderzoek:

Bij erfelijke tumorsyndromen (op basis van de diagnostische criteria of DNA-diagnostiek) volgens de desbetreffende bestaande richtlijnen.
Wanneer er bij DNA-onderzoek geen afwijkingen zijn gevonden, is er geen bewijs in de literatuur dat periodiek onderzoek bij familieleden zinvol is.

Leefregels:

Niet roken

Literatuur

Adeniran AJ, Shuch B, Humphrey PA. Hereditary renal cell carcinoma syndromes: clinical, pathologic and genetic features. Am J Surg Pathol 2015; 39: e1-e18
Shuch B, Vourganti S, Ricketts CJ et al. Defining early-onset kidney cancer: implications for germline and somatic mutation testing and clinical management. J Clin Oncol 2014; 32: 431-7
Gupta S, Kang HC, Ganeshan DM et al. Diganostic approach to hereditary renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2015; 204: 1031-41
Clague J, Lin J, Cassidy A et al. Family history and risk of renal cell carcinoma: results from a case-control study and systematic meta-analysis. Cancer Epidemiology Biomarkers 2009; 18: 801-7
Schmidt LS, Nickerson ML, Angeloni D et al. Early onset hereditary papillary renal carcinoma: germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of the met proto-oncogene. J Urol 2004; 172 (4Pt1): 1256-61
Potrony M, Puig-Butille JA, Aguilera P et al. Prevalence of MITF p.E318K in patients with melanoma independent of the presence CDKN2A causative mutations. JAMA Dermatol 2015; 9: 1-8
Woodward ER, Skytte AB, Cruger DG et al. Population-based survey of cancer risks in chromosome 3 translocation carriers. Genes Chromosomes Cancer 2010 Jan; 49: 52-8
Zbar B, Glenn G, Merino M et al. Familial renal carcinoma: clinical evaluation, clinical subtypes and risk of renal carcinoma devepment. J Urol 2007; 177: 461-5

28. Erfelijk en familiair pancreascarcinoom

Versie: 11-2021

Betrokken gen(en): BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, TP53, CDKN2A, PRSS1, STK11

Expert opinion

Dit hoofdstuk betreft ductaal adenocarcinoom van de pancreas. Voor neuroendocriene tumoren (NET) zie het betreffende hoofdstuk.

Diagnostische criteria

A) Familiair Pancreascarcinoom (FPC)

Pancreascarcinoom (PDAC) bij:

≥2 eerstegraads verwanten
≥3 familieleden (1e of 2e graads verwantschap)
≥2 familieleden (1e of 2e graads verwantschap) waarbij ≥1 PDAC onder de leeftijd van 50 jaar is vastgesteld
≥ één histologisch bevestigd PDAC in alle subcategorieën en geen aanwijzingen voor een (ander) bekend erfelijke tumorsyndroom

B) Erfelijke (tumor)syndromen met een >10% cumulatief lifetime risico op PDAC

Dragers van een pathogene variant (PV) in CDKN2A (erfelijk melanoom), PRSS1 (hereditaire pancreatitis) en STK11 (Peutz-Jeghers syndroom) of
Patiënten met een klinisch vastgesteld Peutz-Jeghers syndroom maar zonder aangetoonde PV (diagnostische criteria: zie Peutz-Jeghers syndroom)

C) Erfelijke tumorsyndromen met een onbekend of <10% lifetime risico op PDAC

Dragers van een PV in BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6 of TP53 in families met PDAC op willekeurige leeftijd bij ≥2 personen van wie ≥ één histologisch bevestigd PDAC en drager van de PV. Er is weinig evidence dat patiënten met een PMS2 mutatie of Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP) een relevant verhoogd risico hebben op pancreascarcinoom.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant bij categorie B en C

Prevalentie:

5-10% van alle pancreascarcinomen heeft een aantoonbare erfelijke oorzaak

Kliniek:

Gemiddelde leeftijd PDAC bij FPC: 60 jaar, bij hereditaire pancreatitis 55 jaar, bij Peutz-Jeghers syndroom 50 jaar, bij CDKN2A-p16-Leiden-mutatie 55 jaar
Life-time risk PDAC bij FPC: varieert afhankelijk van familiegeschiedenis (10-30%), bij hereditaire pancreatitis 30-70%, bij Peutz-Jeghers syndroom 11-55%, bij CDKN2A -p16-Leiden-mutatie 15-20%

Genetische basis familiair pancreascarcinoom:

Bij ongeveer 10% van de families wordt in één van bovengenoemde genen een pathogene variant gevonden

Behandelconsequentie

Verschillende studies tonen dat tot 25% van de PDAC een moleculaire verandering bevatten, waarvoor sterke klinische of preklinische aanwijzingen zijn voor mogelijk voordeel van bepaalde therapie. Bij sommigen kan de voor therapiekeuze relevante moleculaire afwijking ook een kiembaan aanleg betreffen. Dit speelt op dit moment met name bij PARP-inhibitors bij BRCA gemuteerde PDAC en immune checkpoint inhibitors bij mismatch repair deficiënte (MMRd) PDAC.

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Familiair Pancreascarcinoom (FPC), zie diagnostische criteria
Persoon met:
- PDAC <50 jaar
- PDAC en synchroon of metachroon diagnose van melanoom of mammacarcinoom of ovariumcarcinoom of prostaatcarcinoom (met een Gleason score ≥7) of coloncarcinoom (niet indien MSS) of endometriumcarcinoom (niet indien MSS) of chronische/recidiverende pancreatitis
Families die voldoen aan de volgende criteria:
- PDAC en ≥2 1e/2e graads verwanten met melanoom
- PDAC en een 1e gr familielid met mammacarcinoom <50jr
- PDAC in een familie die voldoet aan verwijscriteria HBOC, zie https://artsengenetica.nl/info/mammacarcinoom (en zie hoofdstuk Familiair mamma- en ovariumcarcinoom
- PDAC in een familie die voldoet aan verwijscriteria Lynch syndroom, zie https://artsengenetica.nl/info/colorectaal-carcinoom-en-poliepen (en zie hoofdstuk Lynch)

DNA-diagnostiek:

Groep A: minimaal CDKN2A, BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2 analyse bij index patiënten
Klinisch mogelijk passend bij Groep B en C: analyse van genen betrokken bij specifiek syndroom; bij aanwijzing voor Lynch syndroom verdient het de voorkeur, indien weefsel beschikbaar is, eerst Immunohistochemisch onderzoek van de mismatch repair eiwitten en/of MSI-analyse in de tumor te verrichten
Indien geen DNA uit lymfocyten beschikbaar, bijvoorbeeld indien het aangedane familielid overleden is, is analyse in tumorweefsel een optie of testen van eerstegraads familieleden
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden
Vanwege therapiekeuze kan kiembaan analyse van bijvoorbeeld BRCA1/2 overwogen worden

Periodiek onderzoek:

Alleen in studieverband in gespecialiseerd centrum, met name in de “Dutch Familial Pancreatic Cancer surveillance study (FPCII-studie) en de pancreassurveillance studie in LUMC”
Jaarlijkse endo-echografie (EUS) en/of MRI-onderzoek, afhankelijk van studieprotocol
Groep A: eind 2021 geen inclusiecriterium meer voor FPCII studie, maar inclusiecriteria kunnen in de toekomst variëren. Attendeer de eerstegraads verwanten van patiënten met PDAC in FPC-families op welke manier zij in de toekomst met enige regelmaat op de hoogte kunnen blijven van inclusiecriteria van pancreassurveillance studies.
Bij mutatiedragers in groep B met een uitzondering voor PRSS1-mutatiedragers (geen periodiek onderzoek geadviseerd i.v.m. slechte kwaliteit van beeldvorming in deze groep)
Bij mutatiedragers in groep C, indien ≥2 familieleden met pancreascarcinoom waarvan tenminste 1 met PA bewezen PDAC én mutatie drager
CDKN2A carriers en PJS patiënten vanaf 40 jaar, overig vanaf 50 jaar of vanaf 10 jaar jonger dan het jongste familielid met PDAC (afhankelijk van welke van deze twee leeftijden eerder valt)

Profylactische maatregelen:

Dringend advies om te stoppen met roken en het alcoholgebruik te matigen

Literatuur

Nederlanse richtlijn pancreascarcinoom: https://richtlijnendatabase.nl
Waddel et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature 2015;518: 495-501
Shindo et al. Deleterious germline mutations in patients with apparently sporadic pancreatic adenocarcinoma. J.Clin Oncol 2017;35:3382-3390
Hu et al. Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA 2018;319:2401-9
Chaffee et al. Prevalence of germline mutations in cancer genes among pancreatic cancer patients with positive family history. Genet Med 2018;20(1):119-27
Schwartz et al. Familial pancreatic adenocarcinoma: A retrospective analysis of germline genetic testing in a French multicentre cohort. Clin Genet 2019;96:579-85
Snoo de et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families Clin Cancer Res 2008 Nov 1;14(21):7151-7
Korsse et al. Pancreatic cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome patients: a large cohort study and implications for surveillance. J Med Genet 2013: 50, 59-64
Commissie BOM, https://www.nvmo.org/over-de-adviezen/
Yurgelun et al. Germline cancer susceptibility gene variants, somatic second hits, and survival outcomes in patients with resected pancreatic cancer. Genetics in Medicine 2019:21.1:213-223
Pishvaian et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet oncol 2020;21:508-510
Goggins, M et al. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut 2020:69, 7-17
Overbeek et al. Long term yield of pancreatic surveillance in high-risk individuals. Gut 2021 PMID: 33820756
Vasen H. et al. Benefit of Surveillance for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals: Outcome of Long-Term Prospective Follow-Up Studies From Three European Expert Centers. J Clin Oncol 2016 Jun 10;34(17):2010-9
Daly M.B. et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment:

29. Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom

Versie: 2017

Betrokken genen: (o.a.) MAX, MEN2A, NF1, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, THEM127, VHL

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in een van de ≥15 genen geassocieerd met paraganglioom/feochromocytoom
Feochromocytoom als onderdeel van erfelijk tumorsyndroom MEN2A, VHL, NF1

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant
Bij SDHD, SDHAF2 en MAX wordt het maternale gen geïmprint (gemethyleerd) en dus niet afgelezen. De aandoening komt daarom alleen tot expressie bij overerving via de vader
Bij SDHA en SDHB gereduceerde penetrantie

Prevalentie:

Voor feochromocytomen is de geschatte incidentie 1-2 per 100.000 per jaar
De prevalentie bij obducties ligt rond de 1 per 2300
In Nederland circa 1000 SDH-mutatiedragers (2016)

Kliniek:

Hoofd/hals paragangliomen: zwelling in de hals, slikklachten, heesheid, oorsuizen, duizeligheid, gehoorverlies vooral tussen de 20-40 jaar; ongeveer 40% asymptomatisch; vaak bilateraal/multipel (ongeveer 65%); soms catecholamine productie; kans op maligne ontwikkeling 5% bij SDHD en 10-20% bij SDHB
Feochromocytoom; vooral bij SDHB-mutatiedragers: (paroxysmale) hypertensie, transpireren, hartkloppingen, bleek wegtrekken, hoofdpijn, onwel bevinden, vaak ook asymptomatisch
Bij SDHB-mutatiedragers verhoogd risico op niercelcarcinoom
Bij tumorsyndromen (VHL, MEN2A, NF1) staan andere uitingen van het tumorsyndroom vaak op de voorgrond

Genetische basis:

≥15 oorzakelijke genen bekend, waarvan de meeste zeldzaam tot uiterst zeldzaam zijn (PHD2, KIF1Bβ, HIF2A, FH, MDH2 en PHD1)
- Tumorsyndromen (VHL, MEN2A, NF1)
- SDHD: 2 founder mutaties in NL, 70-80% van de mutaties in NL
- SDHB: 2 founder mutaties in NL, tientallen families
- SDHA: 1 founder mutatie in NL, tientallen families
- SDHC: zeldzaam
- SDHAF2: één familie in Nederland en één in Spanje
- TMEM127: zeldzaam
- MAX: zeldzaam

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Hoofd/hals of extra-adrenaal paraganglioom ongeacht leeftijd
Feochromocytoom met aanwijzingen voor tumorsyndroom (<50 jaar, familiair, bilateraal, multicentrisch, of maligne ontaard feochromocytoom)

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie
- Bij familiair voorkomen paraganglioom/feochromocytoom ~95%
- Bij geïsoleerd paraganglioom ~30-40%
- Bij geïsoleerd feochromocytoom <50 jaar 5-10%
Vaak gen-paneldiagnostiek (SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, MAX, RET, TMEM127, VHL). Voorafgaand aan DNA-diagnostiek kan immunohistochemisch onderzoek (SDHA en SDHB) en biochemische typering richtinggevend zijn
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jonge leeftijd
Periodiek onderzoek: afhankelijk van oorzakelijk gen (zie tabel 1)

Tabel 1. Periodiek onderzoek

Gen	Periodiek onderzoek
SDHD, SDHAF2, MAX	Indien de mutatie van paternale herkomst is: Vanaf 18 jaar (of overweeg vanaf 5-10 jaar voor de vroegste manifestatie in de familie): Jaarlijks KNO-onderzoek; MRI-scan van het hoofd/halsgebied 1x /3 jaar Jaarlijks consult endocrinoloog: anamnese, lichamelijk onderzoek, bloeddruk, metanefrines en beeldvorming op indicatie
SDHB	Vanaf 10 jaar: Jaarlijks KNO-onderzoek; MRI-scan van het hoofd/halsgebied 1x /3 jaar Jaarlijks consult endocrinoloog: anamnese, lichamelijk onderzoek, bloeddruk, metanefrines MRI-abdomen en thorax op indicatie en in ieder geval iedere 3 jaar, inclusief diagnostiek naar niercelcarcinoom
SDHA, SDHC, TMEM127	Vanaf 18 jaar (of overweeg vanaf 5-10 jaar voor de vroegste manifestatie in de familie): Jaarlijks KNO-onderzoek; MRI-scan van het hoofd/halsgebied 1x /3 jaar jaarlijks consult endocrinoloog: anamnese, lichamelijk onderzoek, bloeddruk, metanefrines en beeldvorming op indicatie
RET	Zie MEN2
VHL	Zie ziekte van Von Hippel-Lindau
NF1	Zie NF1

Behandeling:

Hoofd/hals paraganglioom: afhankelijk van lokalisatie, klachten, groeisnelheid
Feochromocytoom en extra-adrenaal paraganglioom: extirpatie

Algemeen:

Gezien het gevaar van hypertensieve crises in geval van een catecholamine producerend paraganglioom/feochromocytoom dient altijd pre-operatief endocrinologisch onderzoek plaats te vinden bij mutatiedragers
Periodiek onderzoek en behandeling in een gespecialiseerd centrum

Website

www.paragangliomen.nl

Literatuur

Martucci VL, Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma: diagnosis, genetics, management, and treatment. Curr Probl Cancer 2014; 38: 7-41
Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al. Endocrine Society. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1915-42
Van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ et al. Risk of malignant paraganglioma in SDHB-mutation and SDHD-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. J Med Genet 2012; 49: 768-76
EPM van der Kleij-Corssmit EP, Havekes B, Vriends AH et al. Feochromocytomen en paragangliomen: implicaties van nieuwe inzichten voor diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152: 489-93
Ricketts CJ, Forman JR, Rattenbury E et al. Tumour Risks and Genotype-Phenotype-Proteotype Analysis in 358 Patiënts with Germline Mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat 2010;31:41-51

30. Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom

Versie: 02-2021

Betrokken genen: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, HOXB13

Expert opinion

Diagnostische criteria Familiair Prostaatcarcinoom

Prostaatcarcinoom* vastgesteld bij ≥3 familieleden**
Prostaatcarcinoom* vastgesteld bij ≥2 familieleden**, beiden met een diagnoseleeftijd van 55 jaar of jonger
Prostaatcarcinoom* vastgesteld in 3 opeenvolgende generaties, binnen 1 tak van de familie

* Gleason score ≥ 7

** Eerste- of tweedegraads familielid

Kenmerken

Overervingspatroon:

Genetisch heterogeen
Een gedeelte van familiair prostaatcarcinoom is te wijten aan clustering van prostaatcarcinoom van multifactoriële origine. De clustering kan ook toeval zijn of het resultaat van overdiagnostiek.

Prevalentie:

5-10% van alle gevallen van prostaatkanker

Kliniek:

Iets jongere leeftijd bij diagnose prostaatcarcinoom in vergelijking met niet-hereditair (sporadisch) prostaatcarcinoom (3-4 jaar jonger t.o.v. gemiddelde diagnoseleeftijd (66 jaar) in de algemene populatie).
Geen verschil met sporadische patiënten m.b.t. pre-operatief serum prostaatspecifiek antigeen (PSA) en TNM-stadium; geen duidelijk verhoogd risico op andere tumoren. Dit geldt niet voor patiënten met een pathogene BRCA2 kiembaan variant.

Genetische basis:

Bij een klein deel (6%) van de prostaatcarcinomen wordt een pathogene variant in de kiembaan gevonden in een gemiddeld- tot hoog penetrant gen, waarbij een pathogene variant in BRCA2 het meest voorkomend is.
Bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt vaker een pathogene variant in de borstkanker-genen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM) en MMR-genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) beschreven (4 tot 19% in buitenlandse studies, dit is hoger dan bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom (≤ 4%)).
Pathogene varianten van BRCA2 verhogen het risico op prostaatcarcinoom maar lijken niet een frequente oorzaak te zijn van Familiair Prostaatcarcinoom.
Ook de variant c.251G>A p.(Gly84Glu) in het HOXB13 gen verhoogt het risico op prostaatcarcinoom (Odds Ratio 2-8.7). In Nederland is de allelfrequentie in de populatie 0,2%. Onder patiënten met prostaatcarcinoom ongeveer een factor 7 hoger. De rol van HOXB13 in het ontstaan van klinisch significant prostaatcarcinoom is tot op heden onduidelijk. Op dit moment is niet duidelijk of (familie)onderzoek naar dragerschap van de HOXB13-variant zinvol is.
Er is inmiddels een groot aantal single nucleotide polymorfismen (SNPs) ontdekt (>170), die samenhangen met het risico op prostaatcarcinoom in de algemene populatie. Deze SNPs verklaren ongeveer 28% van het verhoogde risico in families met Familiair Prostaatcarcinoom.

Beleid

DNA-diagnostiek:

Het wordt aanbevolen, gebaseerd op wetenschappelijke publicaties en een internationale richtlijn, om bij aanwijzingen voor een erfelijk tumorsyndroom te screenen op pathogene varianten in kankerpredispositiegenen (borstkanker-genen en MMR-genen). Screening is met name belangrijk om erfelijke aanleg bij (vrouwelijke) familieleden op te sporen, waarbij tot op heden screening op pathogene varianten in de kiembaan van BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 en ATM het meest zinvol lijkt.
Overwogen kan worden om DNA-diagnostiek in te zetten bij:
- Prostaatcarcinoom* en familielid** met mammacarcinoom met een diagnoseleeftijd van 50 jaar of jonger
- Prostaatcarcinoom* en familielid** met ovariumcarcinoom
- Prostaatcarcinoom* en familielid** met pancreascarcinoom
- Prostaatcarcinoom* en Joodse afkomst

Het wordt aangeraden om na te gaan of DNA-onderzoek kan worden uitgevoerd bij het aangedane familielid

* Gleason score ≥ 7

** Eerste- of tweedegraads familielid

In studieverband wordt onderzocht of de huidige criteria voor DNA-diagnostiek kunnen worden uitgebreid met patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
DNA-diagnostiek wordt bij patiënten met Familiair Prostaatcarcinoom niet geadviseerd. Zie ‘Periodiek onderzoek’ voor het aanbevolen beleid.
Bij patiënten met uitgezaaid castratieresistent prostaatcarcinoom kan voor de therapiekeuze genetisch onderzoek naar pathogene varianten in de tumor gedaan worden. Indien er een pathogene variant in tumorweefsel wordt gevonden, kan er ook een reden zijn voor kiembaandiagnostiek

Periodiek onderzoek:

Bij de criteria voor Familiair Prostaatcarcinoom is het belangrijk om de aard van de tumoren mee te nemen. Als er sprake is van een clustering van overwegend patiënten met laag-risico tumoren (Gleason score ≤6; cT-stadium ≤T2a; PSA ≤10 ng/ml) die werden gediagnosticeerd op basis van PSA-screening dan wordt een terughoudend beleid aanbevolen (ter voorkoming van overdiagnostiek).
Screening naar prostaatcarcinoom wordt geadviseerd bij:
- Eerstegraads verwanten van patiënten uit families met Familiair Prostaatcarcinoom. Vanaf 50-jarige leeftijd (of vijf jaar vóór de jongst gediagnosticeerde patiënt met prostaatcarcinoom in de familie, indien diagnoseleeftijd jonger dan 55 jaar) tot 75-jarige leeftijd
- Dragers van een pathogene BRCA2 variant. Vanaf 45-jarige leeftijd (of vijf jaar vóór de jongst gediagnosticeerde patiënt met prostaatcarcinoom in de familie, indien diagnoseleeftijd jonger dan 50 jaar) tot 70-jarige leeftijd
Screening wordt bij voorkeur via de huisarts uitgevoerd en bestaat uit bepaling van PSA eenmaal per 2 jaar; bij verhoogde PSA-waarde (>3 ng/ml) verwijzing naar uroloog voor evaluatie.

Literatuur

Kiemeney LA, Broeders MJ, Pelger M et al. Screening for prostate cancer in Dutch hereditary prostate cancer families. Int J Cancer 2008; 122: 871-6
Lynch HT, Kosoko-Lasaki O, Leslie SW et al. Screening for Familial and Hereditary Prostate Cancer. Int J Cancer 2015; 138: 2579-91
Benafif S, Kote-Jarai Z, Eeles R. A Review of Prostate Cancer Genome-Wide Association Studies (GWAS). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018; 27: 845-57
Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson D, et al. A study based on whole-genome sequencing yields a rare variant at 8q24 associated with prostate cancer. Nat Gen 2012; 44: 1326-9
Page EC, Bancroft EK, Brook MN et al. Interim results from the IMPACT Study: evidence for prostate-specific antigen screening in BRCA2 mutation carriers. Eur Urol 2019; 76: 831–42
Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 443-53
Nicolosi P, Ledet E, Yang S et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncol 2019; 5: 523-8
NCCN Guideline for Patients: Prostate Cancer, 2019. https://www.nccn.org/patients/guidelines/cancers.aspx
Beebe-Dimmer JL, Kapron AL, Fraser Am et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol, 2020
Giri VN, Hyatt C Gomella LG. Germline Testing for Men With Prostate Cancer: Navigating an Expanding New World of Genetic Evaluation for Precision Therapy and Precision Management. J Clin Oncol 2019 37 1455-9
Cremers RG, Galesloot TE, Aben KK et al. Known suspectibility SNPs show a similar association with “hereditary” prostate cancer. Prostate 2015; 75(5): 474-83
Brandão A, Paulo P, Teixeira MR (2020). Hereditary Predisposition to Prostate Cancer: From Genetics to Clinical Implications. Int J Mol Sci 2020 21(14), 5036.

31. Familiair colorectaal carcinoom

Versie: 2017

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Van familiair colorectaal carcinoom wordt gesproken als er een verhoogde kans (relatief risico ≥3, cumulatief risico >10%) is op colorectaal carcinoom voor naaste verwanten van patiënten (zie tabel 1)
Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor het Lynch syndroom, een erfelijk polyposis syndroom of een andere bekende aanleg voor darmpoliepen/darmkanker

Kenmerken

Prevalentie:

Familiair voorkomen van colorectaal carcinoom wordt gezien bij 15-20% van patiënten. Circa 2-6% van personen uit de algemene bevolking heeft een klinisch relevant verhoogd risico (relatief risico ≥3)

Kliniek:

Risico voor familieleden:

Het risico op colorectaal carcinoom is afhankelijk van het aantal verwanten met colorectaal carcinoom, de graad van verwantschap en de leeftijd van diagnose. De volgende relatieve risico’s worden in de praktijk gehanteerd:

Tabel 1. Relatief risico op colorectaal carcinoom (CRC) bij belaste familieanamnese.

Aantal eerstegraads verwanten met CRC en leeftijd diagnose	Relatieve risico
Eén eerstegraads verwant met CRC 50-70 jaar	2
Eén eerstegraads verwant met CRC met diagnose <50 jaar	3
Eén eerstegraads familielid met CRC 50-70 jaar en één tweedegraads verwant met CRC <70 jaar*	3
Twee of meer eerstegraads verwanten met CRC 50-70 jaar*	4
Twee of meer eerstegraads verwanten waarvan één met CRC <50 jaar*	6

* in dezelfde tak van de familie

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Zie beleid bij verdenking Lynch syndroom

Periodiek onderzoek:

Algemeen:
- Geïndiceerd bij ten minste driemaal verhoogd risico op colorectaal carcinoom (zie tabel) of “lifetime” risico >10%
- Geïndiceerd bij personen bij wie via klinisch genetisch onderzoek erfelijk CRC zoveel mogelijk is uitgesloten en de diagnose familiair CRC is gesteld
- Coloscopie 1x per 5 jaar vanaf 45 jaar tot 75 jaar afhankelijk van de vitaliteit van de betrokkene
- Bij vaststellen van adenomen, follow-up volgens richtlijn surveillance coloscopie (www.mdl.nl)
Bij personen >70 jaar met 2 eerstegraads verwanten met CRC <70 jaar (in dezelfde tak van de familie), kan eenmalige coloscopie worden verricht
Voor personen met 2 eerstegraads verwanten met CRC tussen 70 en 80 jaar (in dezelfde tak van de familie) wordt éénmaal coloscopie op de leeftijd van 65 jaar geadviseerd
Voor personen met 2 eerstegraads verwanten met CRC, waarvan één familielid tussen 50-70 jaar is en de ander >70 jaar (in dezelfde tak van de familie) wordt éénmaal coloscopie op de leeftijd van 45 jaar geadviseerd
Personen met 1 eerstegraads verwant met CRC >50 jaar komen niet in aanmerking voor surveillance

Literatuur

Richtlijn Erfelijke Darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en Kwaliteits instituut voor de Gezondheidszorg CBO. Erfelijke darmkanker - Algemeen Darm - Richtlijn - Richtlijnendatabase
De Jonge AE, Vasen HF. The frequency of a positive family history for colorectal cancer: a population-based study in the Netherlands. Neth J Med 2006; 64: 367-370
Baglietto L, Jenkins MA, Severi G et al. Measures of familial aggregation depend on definition of family history: meta-analysis for colorectal cancer. J Clin Epidemiol 2006; 59: 114-124
Butterworth AS, Higgins JP, Pharoah P. Relative and absolute risk of colorectal cancer for individuals with a family history: a meta-analysis. Eur J Cancer 2006; 42: 216-227
Dove-Edwin I, Sasieni P, Adams J et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic surveillance in individuals with a family history of colorectal cancer: 16 year, prospective, follow-up study. BMJ 2005; 331: 1047
Mesher D, Dove-Edwin I, Sasieni P et al. A pooled analysis of the outcome of prospective colonoscopic surveillance for familial colorectal cancer. Int J Cancer 2014; 134: 939-947
Van der Meulen-de Jong AE, Morreau H, Becx MC et al. High detection rate of adenomas in familial colorectal cancer. Gut 2011; 60: 73-76
Hennink SD, Van der Meulen-de Jong AE, Wolterbeek R et al. Randomized comparison of surveillance intervals in familial colorectcal cancer. JCO 2015; 33: 4188-93

32. Familiair maagcarcinoom

Nadere informatie volgt.

33. Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom

Versie: 05-2022

Richtlijn borstkanker 2020
Richtlijn Erfelijke en familiair ovariumcarcinoom 2022

Voor de meest recente informatie betreffende dit hoofdstuk wordt verwezen naar de landelijke richtlijn mammacarcinoom en de landelijke richtlijn erfelijk en familiair ovariumcarcinoom

Kenmerken

Prevalentie:

Ongeveer 15% van alle patiënten met mammacarcinoom heeft een eerste- of tweedegraads familielid met mammacarcinoom. In slechts 5-10% van alle gevallen is een (meestal autosomaal dominante) erfelijke oorzaak aantoonbaar

Risico voor familieleden op mamma- of ovariumcarcinoom:

Het risico op mammacarcinoom is onder andere afhankelijk van het aantal verwanten met mammacarcinoom, de graad van verwantschap, het voorkomen van bilateraal mammacarcinoom en de diagnoseleeftijd. Afhankelijk van de hoogte van het risico (gebaseerd op algoritmen zoals het BOADICEA programma) worden controleadviezen gegeven.
Het cumulatieve risico (CLTR) op mammacarcinoom tot 80-jarige leeftijd is in Nederland 12% (Cancer over Time database 2009-2013)
Een zeer sterk verhoogd risico op mammacarcinoom komt overeen met een cumulatief lifetime risico (CLTR) van ~60-80%, een sterk verhoogd risico komt overeen met een CLTR van 30% of meer, een matig verhoogd risico met een CLTR vanaf 20 tot 30% en een licht verhoogd risico met CLTR < 20%.
Voor vrouwen met ≥2 eerste- en/of tweedegraads verwanten met ovariumcarcinoom (van wie minimaal 1 eerstegraads) in dezelfde tak van de familie kan na genetisch onderzoek (bij voorkeur bij degene die ovariumcarcinoom heeft gehad) het risico op ovariumcarcinoom tot 80-jarige leeftijd worden berekend met een risicopredictiemodel zoals BOADICEA.
Voor vrouwen met één eerste- of tweedegraads verwante met ovariumcarcinoom wordt het cumulatieve risico op minder dan 3% geschat indien geen erfelijke aanleg is aangetoond met onderzoek van minimaal de genen BRCA1 en BRCA2 en bij voorkeur ook de genen RAD51C, RAD51D, BRIP1 en PALB2.

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Eén patiënt met mammacarcinoom <40 jaar
Bilateraal mammacarcinoom met eerste tumor <50 jaar
Mammacarcinoom met meerdere tumoren in 1 borst met eerste tumor <50 jaar
Triple negatief* mammacarcinoom <60 jaar
Mammacarcinoom <50 jaar en prostaatcarcinoom <60 in dezelfde tak van de familie (eerstegraads verwanten van elkaar)
Man met mammacarcinoom
Twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom beiden gediagnosticeerd voor het 50e jaar
Drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten in dezelfde tak van de familie met mammacarcinoom, waarvan ten minste één tumor voor het 50e jaar is vastgesteld
Borstkanker ongeacht leeftijd en joodse voorouders

Conform consensus klinisch genetici maar nog niet in de landelijke richtlijn borstkanker
opgenomen aanvullende redenen voor verwijzing:

Mammacarcinoom en joodse voorouders**
Mammacarcinoom ≤ 50 jaar en 1e of 2e graads familielid met prostaatcarcinoom met gleason
van ≥ 7
Eén patiënt met mammacarcinoom en ductaal adenocarcinoom van pancreas
Mammacarcinoom < 50 jaar en 1e graads verwant met ductaal adenocarcinoom van pancreas

*Triple negatief: geen expressie van oestrogeenreceptor (ER neg), progesteronreceptor (PR neg) en
humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2Neu neg).

**Personen met Joodse voorouders hebben een hogere kans op een erfelijke aanleg vanwege 3 bekende BRCA1/2 founder mutaties.

Bij twijfel is altijd telefonisch overleg mogelijk met de klinische genetica (zie belangrijke adressen).

Zie ook landelijke richtlijn borstkanker:

Flowchart 1: Vrouw / man zonder borstkanker in de voorgeschiedenis

Flowchart 2: Vrouw met borstkanker en/of ovarium/tubacarcinoom of man met borstkanker en/of prostaatcarcinoom

Preventie mammacarcinoom:

Als op basis van de familiaire belasting het CLTR hoger is dan 20%, dan is er een indicatie voor periodieke controles:

Bij een CLTR van circa 20 - 30% (matig verhoogd) is het advies:
- Vanaf 40 tot 50 jaar jaarlijks mammografie, aan te vragen door de huisarts
- Vanaf 50 tot 75 jaar deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker
Bij een CLTR van > 30 %) (sterk verhoogd) is het advies:
- Vanaf 35-60 jaar, jaarlijks mammografie en consult mammapoli
- Vanaf 60-75 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker
Hoewel de waarde van borstzelfonderzoek voor vrouwen met een familiair verhoogd risico niet bekend is, kunnen deze onderzoeken wel in overweging worden gegeven bij familiaire belasting en erfelijke aanleg.

Preventie adnexcarcinoom:

Periodiek onderzoek van de adnexen wordt niet meer geadviseerd
Beleid bij geschat restrisico tot 80-jarige leeftijd van >5%: Een Risico Reducerende bilaterale Salpingo-Oöphorectomie (RRSO) kan overwogen worden.
De optimale leeftijd voor de RRSO moet individueel afgewogen worden bij voorkeur door of in overleg met een gynaecoloog in een gespecialiseerd centrum. De voorlichting moet ingaan op de gevolgen van premature menopauze voor de kwaliteit van leven, op het risico van osteoporose en hart- en vaatziekten, en op de mogelijkheden van hormonale substitutie

Websites

www.borstkanker.nl

www.kankerindefamilie.nl

www.kwf.nl/kanker/borstkanker

www.canrisk.org

Literatuur

Richtlijnen Mammacarcinoom 2012, update 2016
Richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom 1.0
Sharma P, Klemp JR, Kimler BF et al. Germline BRCA mutation evaluation in a prospective triple-negative breast cancer registry: implications for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome testing. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145: 707-14
www.cijfersoverkanker.nl
Tim Carver et al. CanRisk Tool—A Web Interface for the Prediction of Breast and Ovarian Cancer Risk and the Likelihood of Carrying Genetic Pathogenic Variants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30:469–73

34. Familiair testiscarcinoom

Versie: 2017

Betrokken genen: Geen

Expert opinion

Diagnostische criteria

≥2 verwanten met testiscarcinoom (literatuur geeft geen beperking aan graad van verwantschap, meestal gaat het om twee aangedane broers, minder vaak om een aangedane vader en zoon).

Kenmerken

Overervingspatroon:

Onbekend

Prevalentie:

Ongeveer 1-3% van de patiënten met testiscarcinoom heeft een positieve familieanamnese voor testiscarcinoom.
Families met meer dan 2 aangedane verwanten zijn zeldzaam.

Kliniek:

Broers van een patiënt hebben een relatief risico van 8 tot 10 op testiscarcinoom (life time risk: circa 2-4%).
Zonen van een aangedane vader hebben een relatief risico van 4 tot 6.
Vaders van een aangedane zoon hebben een relatief risico van ongeveer 2.
In families met clustering van testiscarcinoom komen andere tumortypen niet significant vaker voor.

Genetische basis:

Familiair testiscarcinoom is genetisch heterogeen.
Verschillende genmutaties en genloci geassocieerd met testiscarcinoom zijn beschreven, maar tot nu toe zijn geen hoog penetrante mutaties gevonden.

Beleid

DNA-diagnostiek:

Geen

Periodiek onderzoek:

Geen consensus over periodieke controles.
Het nut van testeszelfonderzoek of controle door een arts is niet bewezen. In geval van familiaire belasting valt maandelijks testiszelfonderzoek te overwegen^4,5, eventueel na instructie door huisarts, vanaf 15-60 jaar.

Literatuur

Greene MH, Mai PL, Loud JT et al. Familial testicular germ cell tumors (FTGCT) - overview of a multidisciplinary etiologic study. Andrology 2015; 3: 47-58
McMaster ML, Heimdal KR, Loud JT et al. Nontesticular cancers in relatives of testicular germ cell tumor (TGCT) patients from multiple-case TGCT families. Cancer Med 2015; 4: 1069-78
Rovito MJ, Leone JE, Cavayero CT."Off-Label" Usage of Testicular Self-Examination (TSE): Benefits Beyond Cancer Detection. Am J Mens Health 2015 May 19
Techniek van zaadbalzelfonderzoek: American Cancer Society www.cancer.org/cancer/testicularcancer/moreinformation/doihavetesticularcancer/do-i-have-testicular-cancer-self-exam
Zelfonderzoek - Stichting Zaadbalkanker

35. Familiaire adenomateuze polyposis

APC-geassocieerde Adenomateuze Polyposis

Versie: 2017

Betrokken genen: APC

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het APC- gen
Op klinische gronden kunnen twee typen worden onderscheiden
- Klassieke FAP: >100 adenomateuze poliepen in colon en rectum
- Attenuated FAP (AFAP): minder adenomateuze poliepen in colon en rectum (meestal 10-100); ontwikkeling op hogere leeftijd; NB soms binnen een familie, patiënten met FAP en met AFAP

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant, penetrantie vrijwel 100%

Prevalentie:

1% van alle gevallen van colorectaal carcinoom (CRC)

Kliniek:

Klassieke FAP: adenomateuze poliepen ontstaan op een leeftijd tussen 10 en 30 jaar; bij 70-80% zijn de poliepen gelokaliseerd in het linker colon en rectum; indien geen profylactische operatie wordt verricht, ontstaat in bijna 100% van de gevallen CRC gemiddeld op een leeftijd tussen 35 en 45 jaar
AFAP: het cumulatieve risico op CRC is ongeveer 70% op 80-jarige leeftijd; de gemiddelde leeftijd van diagnose van adenomen is 44 jaar en van CRC 56 jaar; de adenomen zijn voornamelijk gelokaliseerd in het rechter colon

Andere afwijkingen:

Poliepen in maag, vooral fundic gland poliepen (25-60%), soms adenomen (antrum)
Duodenum: adenomateuze poliepen (35-90%), duodenumcarcinoom (5-10%)
Desmoïdtumoren (15%)
Osteomen (75-90%), congenitale hypertrofie van het retina pigment epitheel (CHRPE) (60-90%), epidermoïd cysten (50%), schildkliercarcinoom (vooral bij vrouwen; risico onbekend), hepatoblastoom (op kinderleeftijd; <1%), hersentumoren (<1%), zelden tumoren van pancreas, galwegen en bijnieren

Genetische basis:

APC-gen; 15-25% van FAP-patiënten heeft een de novo mutatie (ouders niet aangedaan), bij 25% somatisch mozaïcisme (APC-mutatie aanwezig in een deel van de lichaamscellen)
Bij AFAP bevindt de APC-mutatie zich veelal aan het 5’ of 3’ uiteinde van het gen

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Nieuwe patiënten indien zij voldoen aan één van de volgende criteria:
- Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
- Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
Familieleden van APC-mutatiedragers

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij patiënt
Detectie van mutatie in APC-gen in circa 80% van families met klassieke FAP
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij eerstegraads familieleden vanaf 10-12 jaar bij FAP en vanaf 18 jaar bij AFAP

Periodiek onderzoek:

Bij mutatiedragers en eerstegraads familieleden van mutatiedragers:
- Sigmoïdoscopie 1x per 2 jaar vanaf 10-12 jaar
- Gastroduodenoscopie vanaf 25-30 jaar, frequentie 1x per 6 maanden tot 5 jaar, afhankelijk van Spigelmanclassificatie (zie tabel 1 en 2)
Bij AFAP:
- Coloscopie 1x per 2 jaar vanaf 18 jaar
- Gastroduodenoscopie vanaf 25-30 jaar, frequentie 1x per 6 maanden tot 5 jaar, afhankelijk van bevindingen (zie tabel 1 en 2)

Tabel 1. Classificatie van de ernst van duodenale polyposis bij FAP volgens Spigelman

Criterium	1 punt	2 punten	3 punten
Aantal poliepen	1-4	5-20	>20
Max. grootte poliepen	1-4 mm	5-10 mm	>10 mm
Histologie	tubulair	tubulovilleus	villeus
Dysplasie	laaggradig	laaggradig	hooggradig

Spigelman classificatie op basis van totaal aantal punten:

Bij 1-4 punten: Spigelman stadium I

5-6 punten: stadium II

7-8 punten: stadium III

9-12 punten: stadium IV

Tabel 2. Surveillance intervallen voor follow-up van het duodenum bij FAP

Spigelman stadium	Interval
I (of 0: geen poliepen)	5 jaar
II	3 jaar
III	1 jaar
IV	6 maanden, overweeg behandeling

Behandeling en follow-up:

De zorg voor polyposis patiënten dient in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden
Colorectale polyposis
- Colectomie met ileorectale anastomose (IRA) of proctocolectomie met ileoanale anastomose en aanleggen pouch (IPAA):
  - Tijdstip operatie hangt af van aantal, grootte en mate van dysplasie van poliepen; bij klassieke FAP meestal tussen 15 en 25 jaar
  - Colectomie (bij voorkeur laparoscopisch) is geïndiceerd bij alle patiënten met adenomateuze polyposis bij wie het aantal en de grootte van de adenomen adequate surveillance onmogelijk maken
  - Keuze van type operatie hangt af van aantal adenomen in het rectum, leeftijd en kinderwens van patiënt, de aanwezigheid van een al dan niet gemetastaseerd rectaal carcinoom, de anale sfincterfunctie en de voorkeur van de patiënt
  - Meer dan 20 adenomen in het rectum, grote poliepen (>5mm), tapijtvorming van poliepen, en hooggradige dysplasie vormen een goede indicatie voor een IPAA
  - Het cumulatieve risico op rectumcarcinoom na een IRA is 24% na 30 jaar follow-up
  - In het algemeen geldt dat IPAA bij klassieke FAP de aangewezen behandeling is; bij attenuated FAP wordt een IRA aanbevolen
  - Follow-up van rectum/pouch: 1x per 6-12 maanden na IRA en IPAA wegens kans op ontwikkeling van nieuwe adenomen of carcinoom
  - Het risico op poliepen en carcinoom in het ileum bij patiënten met een eindstandig ileostoma is laag; derhalve wordt surveillance niet geadviseerd (met als uitzondering van patiënten met een continent ileostoma)
Duodenale polyposis:
- Behandeling van duodenale polyposis (endoscopisch of chirurgisch) moet worden overwogen bij patiënten met Spigelman-stadium IV, een hooggradig dysplastisch adenoom of een groeiend papiladenoom
- Radicale chirurgische behandeling van duodenale polyposis bestaat uit pancreaticoduodenectomie of pancreassparende duodenectomie; na deze operaties is regelmatige follow-up van aan- en afvoerende lis noodzakelijk (frequentie afhankelijk van bevindingen, zie tabel 2)
- Chemopreventie met behulp van COX-2 remmers kan bij ernstige duodenale polyposis worden overwogen

Website

www.lynch-polyposis.nl

Literatuur

Richtlijn Erfelijke darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en IKNL Erfelijke darmkanker - Algemeen Darm - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57: 704-713
Burt RW, Leppert MF, Slattery ML et al. Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004; 127: 444-451
Latchford AR, Neale KF, Spigelman AD et al. Features of duodenal cancer in patiënts with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 659-663
Koskenvuo L, Renkonen-Sinisalo L, Järvinen HJ et al. Risk of cancer and secondary proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 225-30
Van Heumen BW, Nieuwenhuis MH, van Goor H et al. Surgical management for advanced duodenal adenomatosis and duodenal cancer in Dutch patients with familial adenomatous polyposis: a nationwide retrospective cohort study. Surgery 2012; 151: 681-90
Steinhagen E, Guillem JG, Chang G et al. The prevalence of thyroid cancer and benign thyroid disease in patients with familial adenomatous polyposis may be higher than previously recognized. Clin Colorectal Cancer 2012; 11: 304-8
Nieuwenhuis MH, Mathus-Vliegen EM, Baeten CG et al. Evaluation of management of desmoid tumours associated with familial adenomatous polyposis in Dutch patients. Br J Cancer 2011; 104: 37-42

36. Fanconi Anemie

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

37. Hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) en Hereditair lobulaire borstkanker (HLBC)

Versie: 02-2021

Betrokken genen: CDH1 en CTNNA1

Definities (op basis van 2020 internationale richtlijn):

HDGC = Vaststelling van pathogene kiembaan variant in het CDH1- of CTNNA1-gen in een familie waarin diffuus maagkanker (DGC) met of zonder lobulaire borstkanker (LBC) voorkomt.
HDGC-like (na uitsluiten pathogene kiembaan variant in het CDH1- of CTNNA1- gen)
- Maagcarcinoom bij ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden, waarvan ten minste één bewezen DCG, of
- ≥ 1 DGC op iedere leeftijd en ≥ 1 LBC < 70 jaar bij verschillende personen die eerste- of tweedegraads familieleden van elkaar zijn.
HLBC = Vaststelling van een pathogene kiembaan variant in het CDH1 gen in een individu met LBC of een familie met meerdere LBC cases, waarbij in de familie geen DGC voorkomt. Indien in de follow-up wel DGC wordt vastgesteld, wordt de familie geherdefinieerd als HDGC.

Test criteria voor het CDH1- en CTNNA1 gen:

1. Maagcarcinoom bij ≥2 eerste- of tweedegraads familieleden, waarvan ten minste één bewezen DGC.

2. ≥ 1 DGC op iedere leeftijd en ≥ 1 LBC < 70 jaar bij verschillende personen die eerste- of tweedegraads familieleden van elkaar zijn.

3. ≥2 eerste- of tweedegraads familieleden met LBC, beiden < 50 jaar (geen reden voor CTNNA1 gen analyse).

4. Persoon met DGC < 50 jaar.

5. Persoon met DGC van Maori afkomst, ongeacht leeftijd.

6. Persoon met DGC die zelf, of een eerstegraads familielid met, een schisis heeft.

7. Persoon met DGC en met LBC, beiden < 70 jaar gediagnosticeerd.

8. Persoon met bilateraal LBC, met eerste diagnose < 50 jaar* (geen reden voor CTNNA1 analyse).

9. Persoon met in situ zegelringcellen of en/of pagetoïde verspreiding van zegelringcellen in de maag < 50 jaar.

* In de internationale richtlijn 2020 is dit criterium naar <70 gegaan, deze versoepeling werd echter onder Nederlandse klinisch genetici niet breed gedragen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Circa 1-3% van alle gevallen van maagcarcinoom

Kliniek CDH1:

Jonge leeftijd diagnose (gemiddelde leeftijd 38 jaar).
Cumulatief lifetimerisico (80 jaar) op maagcarcinoom voor dragers van een pathogene kiembaan variant is 70% voor mannen (range 60-80%) en 55% voor vrouwen (range 45-70%) op basis van voorgaande (stringentere) test criteria. Recentere data laten echter een lagere penetrantie zien (42% mannen, 33% vrouwen) als er minder stringente inclusiecriteria worden gebruikt.
Cumulatief lifetimerisico (80 jaar) voor vrouwelijke dragers van een pathogene kiembaan variant op (lobulair) mammacarcinoom is 40% (range 25-70%).

Genetische basis:

CDH1 gen
Zeldzaam CTNNA1 gen; weinig informatie over penetrantie en risico’s

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Zie bovenstaande test criteria

DNA-diagnostiek:

Bij HDGC: CDH1- analyse. Het heeft de voorkeur om (in een panel) ook op CTNNA1 te testen, met name bij sterk verdachte families. (Omdat de kans op een pathogene kiembaan variant van CTNNA1 heel klein is, kan overwogen worden eerst te starten met CDH1 analyse).
Bij HLBC: CDH1-gen analyse
Indien pathogene kiembaan variant bekend is: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf 18 jaar.
Detectie pathogene kiembaan varianten: pathogene kiembaan variant in het CDH1 gen bij circa 10-18% of lager in de families die voldoen aan de testcriteria (NB. het percentage is van toepassing op de voorgaande stringentere testcriteria. Met de huidige criteria ligt het percentage waarschijnlijk iets lager).

Overige diagnostiek:

Immuunhistochemie naar E-cadherine wordt niet geadviseerd in de diagnostiek van HDGC en kan niet gebruikt worden als pre-screenende test. Zowel volledig verlies als aberrante en soms behouden (positief) expressie patronen komen voor in de context van hereditair diffuus-type maagkanker, op basis hiervan kan geen onderscheid gemaakt worden met sporadische maagkanker. Immuunhistochemisch onderzoek naar alpha-catenine is waarschijnlijk wel zinvol, indien er enkel weefsel beschikbaar is en geen bloed.

Behandeling:

Preventieve gastrectomie:
- In principe adviseren bij positieve familieanamnese voor maagkanker EN dragerschap pathogene kiembaan variant CDH1, bij voorkeur tussen 20-30 jaar.
- Afhankelijk van persoonlijke (bijvoorbeeld hoge leeftijd) en familiaire omstandigheden (bijvoorbeeld weinig voorkomen van maagkanker), overweeg als alternatief jaarlijks maagsurveillance in een expertisecentrum.
- Bij een pathogene kiembaan variant in het CDH1 gen zonder positieve familieanamnese voor maagkanker, ligt het risico op het krijgen van maagkanker mogelijk lager. Een preventieve resectie zou ook bij deze groep besproken moeten worden. Gezien het onduidelijke risico heeft het echter de voorkeur om een eventuele resectie te timen op basis van endoscopische bevindingen. In deze situatie is het advies overleg in het multidisciplinair team van een expertisecentrum.
Preventieve mastectomie:
- Wordt niet standaard geadviseerd, dient echter wel te worden besproken.

Periodiek onderzoek algemeen:

Behandeling en begeleiding in gespecialiseerd centrum op het gebied van hereditair diffuus maagcarcinoom. Met betrekking tot maagsurveillance van HDGC en HDGC-like is het van belang deze onderzoeken te laten plaatsvinden in centra die hier specifieke ervaring mee hebben.

Periodiek onderzoek van de maag in HDGC-families met een pathogene kiembaan variant in het CDH1- en CTNNA1 gen:

Bij HDGC met aangetoonde pathogene kiembaan variant in het CDH1 gen met contra-indicatie (leeftijd, psychosociale omstandigheden of wens patiënt) voor preventieve gastrectomie.
Bij pathogene kiembaan variant CDH1 met een onzeker risico op maagkanker (zoals bij toeval vastgesteld in multigene panel test voor andere indicatie, HLBC of VUS). Preventieve maagresectie alleen na overleg in multidisciplinair team van een expertisecentrum.
Bij pathogene kiembaan variant in het CTNNA1 gen (onzeker risico op maagkanker).
Bij personen met 50% kans op dragerschap van een pathogene kiembaan CDH1- of CTNNA1 variant, die (nog) geen voorspellend DNA-diagnostiek hebben laten verrichten.
Vroeg detectie middels gastroscopie vereist specifieke expertise en patiënten moeten geïnformeerd worden over de beperkingen van endoscopie. Protocol voor surveillance gastroscopie in een expertisecentrum: gastroscopie 1x per jaar, vanaf 20-25 jaar; sessie van 30 minuten met minutieuze inspectie tijdens insufflatie en desufflatie m.b.v. “white-light high definition” endoscoop en het gebruik van imageenhancing technieken. Er worden gerichte biopten van verdachte afwijkingen en 30 willekeurige biopten afgenomen. Locatie biopten: 5 antrum, 5 angulus/ transitie zone, 10 corpus, 5 fundus, 5 cardia.
Helicobacter pylori diagnostiek en zo nodig eradicatie.

Periodiek onderzoek van de maag in HDGC-like families zonder aangetoonde pathogene kiembaan variant in het CDH1- en CTNNA1 gen:

Preventieve maagresectie wordt niet geadviseerd.
Surveillance middels gastroscopie kan overwogen worden in HDGC-like families. De opbrengst (het vinden van zegelringcel carcinomen) van maagsurveillance in HDGC-like families is 5-10% (in expertisecentra). Aangezien de opbrengst op lange termijn en in een grote groep onduidelijk is, vindt surveillance in studieverband in expertisecentra plaats.
Surveillance endoscopie wordt uitgevoerd volgens bovenstaand protocol. Surveillance begint dan op de leeftijd van 40 jaar, of 10 jaar eerder dan de jongste casus in de familie, met een minimumleeftijd van 18 jaar.
Bij follow-up kan het interval worden verlengd na 2 jaar, afhankelijk van de mate van familiaire belasting en eventuele afwijkingen bij scopie. Ook het aantal random biopten kan worden gereduceerd om littekenvorming tegen te gaan.
De maximale leeftijd voor surveillance is afhankelijk van de conditie van de patiënt, over het algemeen wordt surveillance boven de leeftijd van 70 jaar niet geadviseerd.
Een eenmalige surveillance gastroscopie, rond het veertigste levensjaar, kan overwogen worden bij eerstegraads familieleden van een persoon met maagkanker <50 (ongeacht histologisch subtype). Eventuele verdere surveillance indicatie wordt dan gesteld aan de hand van endoscopische bevindingen zoals intestinale metaplasie.
Periodiek onderzoek in families die voldoen aan andere diagnostische criteria, families met een VUS, families waarbij het histologische subtype onbekend is, families waar vooral intestinaal type maagkanker voorkomt, zou uitsluitend na multidisciplinair overleg en bij voorkeur in studieverband moeten plaatsvinden.
Voor alle gecounselde families met een eerstegraads familielid met maagkanker (ongeacht het type maagkanker): (op volwassen leeftijd) een éénmalige Helicobacter pylori analyse en zo nodig eradicatie.

Periodiek onderzoek mammae:

Bij draagsters pathogene kiembaan variant in het CDH1 gen:
- Tussen 30 en 60 jaar jaarlijks MRI en klinisch contact met specialist op dit terrein.
- Tussen 40-75 jaar jaarlijks mammografie (in geval van heterogeen dens en zeer dens fibroglandulair weefsel, ACR3 of 4, wordt alternerend mammografie en MRI als jaarlijkse beeldvorming geadviseerd tussen 60-75 jaar)
Bij draagsters van een pathogene kiembaan variant in het CTNNA1 gen kan surveillance overwogen worden, bij voorkeur in onderzoekverband. Er is nog te weinig bekend om het risico op LBC te bepalen.

Website

www.stichting-CDH1.nl

www.erfelijkemaagkanker.nl

Literatuur:

Blair V, McLeod M, Carneiro F, et al. Hereditary diffuse gastric cancer; updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol 2020;21:e386-97
van Dieren JM, Kodach LL, den Hartog P, et al. Gastroscopic surveillance with targeted biopsies compared with random biopsies in CDH1 mutation carriers. Endoscopy 2020; 52(10):839-46
Mi EZ, Mi EZ, de Pietro M, et al. Comparative study of endoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer according to CDH1 mutation status. Gastrointest Endosc 2018; 87:408-18
van der Post RS, van Dieren J, Grelack A, et al. Outcomes of screening gastroscopy in first degree relatives of patients fulfilling hereditary diffuse gastric cancer criteria. Gastrointest Endosc 2018; 87:397-404
Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond. JAMA Oncol 2015;1:23-32
Roberts ME, Ranola JMO, Marshall ML, et al. Comparison of CDH1 penetrance estimates in clinically ascertained families vs families ascertained for multiple gastric cancers. JAMA Oncol 2019; 5:1325
Jacobs MF, Dust H, Koeppe E, et al. Outcomes of endoscopic surveillance in individuals with genetic predisposition to hereditary diffuse gastric cancer. Gastroenterology 2019; 157: 87–96
Vos EL, Salo-Mullen EE, Tang LH, et al. Indications for total gastrectomy in CDH1 mutation carriers and outcomes of risk reducing Minimally invasive and open gastrectomies. JAMA Surg 2020; Published online September 30, 2020. doi:10.1001/jamasurg.2020.3356
van Dieren JM, Kodach LL, Cats A. Targeted vs random biopsies in surveillance endoscopy in hereditary diffuse gastric cancer syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(7):1647-1648

38. Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom

Versie: 2017

Betrokken genen: FH

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststellen mutatie in FH -gen
De diagnose is waarschijnlijk als aan het major criterium wordt voldaan.
Er is klinisch vermoedelijk sprake van de ziekte als 2 minor criteria aanwezig zijn bij een patiënt of bij 2 eerstegraadsverwanten van elkaar. Daarbij is het voorkomen van uterusmyomen bij een tweedegraads paternaal familielid ook relevant.

Major criterium

Multipele cutane piloleiomyomen, waarvan ≥1 histologisch bevestigd

Minor criteria

Chirurgische behandeling wegens ernstig symptomatische uterusmyomen <40 jaar
Type 2 papillair niercelcarcinoom of verzamelbuisniercelcarcinoom

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant met hoge penetrantie

Prevalentie:

Zeldzaam, in Nederland zijn ongeveer 50 families bekend

Kliniek:

Het klinisch beeld is sterk variabel.
De huidverschijnselen zijn soms uitgebreid; bij andere patiënten zijn er slechts enkele huidlaesies.
De cutane leiomyomen kunnen leiden tot klachten van pijn bij aanraking of koude en zijn benigne aandoeningen.
Uterusmyomen treden op jonge leeftijd op, zijn vaak groot, talrijk en symptomatisch. Bij veel vrouwen is al op jonge leeftijd myomectomie of hysterectomie verricht (gemiddelde leeftijd 30-35 jaar).
De kans op leiomyosarcoom van de huid en uterus is uiterst gering.
De kans op niercelcarcinoom bij HLRCC wordt geschat op 15%; de gemiddelde leeftijd van diagnose is 41 jaar. Bij 7% wordt de diagnose voor de leeftijd van 20 jaar gesteld.
De niercelcarcinomen bij HLRCC zijn vaak type 2 papillaire niercelcarcinomen; dit type nierkanker toont een agressief biologisch gedrag.

Genetische basis:

Mutatie in het FH -gen.
Bi-allele FH -mutaties leiden tot fumarasedeficiëntie, een ernstige en meestal letale stofwisselingsziekte op de kinderleeftijd.

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Waarschijnlijk of vermoedelijk HLRCC op basis van de diagnostische criteria.
Niercelcarcinoom op jonge leeftijd (≤45 jaar) en alle patiënten met type 2 papillair of verzamelbuisniercelcarcinooom.
Familiair voorkomen van ernstig symptomatische uterusmyomen op jonge leeftijd (<40 jaar).

DNA-diagnostiek:

FH-mutatiedetectie >95% van de patiënten en families die voldoen aan de diagnostische criteria
Alleen in speciale omstandigheden (consanguïniteit en het voorkomen van (verschijnselen van) HLRCC bij de partner) komt ook de partner in aanmerking voor FH DNA-diagnostiek gezien de kans op autosomaal recessieve fumarase-deficiëntie

Periodiek onderzoek:

Huid: bij klachten behandeling en controle
Uterus:
- Gynaecologisch consult voor voorlichting omtrent klinische verschijnselen van uterusmyomen inclusief verminderde fertiliteit (rond 20 jaar).
- De waarde van jaarlijks gynaecologische controles staat niet vast.
Nieren:
- Jaarlijks MRI van de nieren vanaf de leeftijd van 16 jaar. Ruimte voor overleg in individuele families, desgewenst eerder starten met controles, bijvoorbeeld vanaf 10 jaar.
Overig:
- Recent zijn FH-mutaties gevonden bij patiënten met feochromocytoom.
- Bij bijna 8% van de patiënten met HLRCC is nodulaire bijnierhyperplasie gevonden.

Behandeling:

Huid: behandeling alleen bij klachten
Uterus: afhankelijk van klachten:
- Myomectomie, hysterectomie, medicamenteuze behandeling
Nieren:
- Bij niercelcarcinoom is wegens het agressieve biologisch gedrag van deze tumoren prompte chirurgische behandeling aangewezen, de “3-cm-regel” is hier niet van toepassing.
- De chirurgische ingreep is uitgebreider dan bij andere erfelijke niercelcarcinomen: bij HLRCC wordt ruime excisie verricht en dient retroperitoneale lymfadenectomie te worden overwogen.
- Behandeling vindt plaats volgens de richtlijnen voor niet-heldercellig niercelcarcinoom of binnen trials gericht op HLRCC.

Website

www.hlrccinfo.org

Literatuur

Badeloe S, Frank J. Clinical and molecular genetic aspects of hereditary multiple cutaneous leiomyomas. Eur J Dermatol 2009; 19: 545-551
Bayley J-P, Launonen V, Tomlinson IPM The FH mutation database: an online database of fumarate hydratase mutations involved in the MCUL (HLRCC) tumor syndrome and congenital fumarase deficiency. BMC Med Genet 2008; 9: 20
Lehtonen HJ. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: update on clinical and molecular characteristics. Fam Cancer 2011; 10: 397-411
Menko FH, Maher ER, Schmidt LS et al. Fam Cancer 2014; 13: 637-644
Reaume MN, Graham GE, Tomiak E et al. Canadian guideline on genetic screening for hereditary renal cell cancers. Can Urol Assoc J 2013; 7: 319-323
Schmidt LS, Linehan WM. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. Int. J. Nephrol. Renovasc Dis 2014; 7: 253-260
Smit DL, Mensenkamp AR, Badeloe S et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families referred for fumarate hydratase germline mutation analysis. Clin Genet 2011; 79: 49-59
Srigley JR, Delahunt B, Eble JN et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver classification of renal neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1469–1489

39. hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder

Versie: 05-2019

In English: Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT)

Betrokken genen: CDC73

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vastelling van een kiembaan pathogene CDC73 variant
Op klinische gronden kan de diagnose hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom gesteld worden bij:

1. Patiënt met primaire hyperparathyroidie (pHPT) EN ossificerend fibroom in de kaak, of
2. Patiënt met pHPT EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01., of
3. Patiënt met een ossificerend fibroom in de kaak EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam, op dit moment ~15 families geïdentificeerd in Nederlands [2019]

Kliniek:

Bij het hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT) / CDC73-related disorder is er sprake van een verhoogd risico op verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren.^1,2 Het spectrum bestaat uit de volgende fenotypes:

hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT):
- Primaire hyperparathyroidie (pHPT) veroorzaakt door 1 of meerder adenomen (vaak cysteus of atypisch) of carcinoom³
- Ossificerende fibromen in de kaak⁴
- Nierafwijkingen o.a. cysten, hamartoma en zeldzaam Willms tumor en papillair niercelcarcinoom⁵
- Uterusafwijkingen o.a. adenomyose, adenofibroom, leiomyomen, zeldzaam maligne ontaarding⁶
Familiair geïsoleerde hyperparathyroidie
Geïsoleerd bijschildkliercarcinoom

Genetische basis:

CDC73 gen (voorheen HRPT2 genaamd), chromosoom 1q, de novo % onbekend
Geen duidelijke genotype-fenotype relatie bekend.
Relatief frequent (complete gen) deleties beschreven.⁷
- Nederlandse serie bij 4 uit 12 families.⁸

Tabel 1. Klinische kenmerken HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder

Tumoren van^¥	Histologie	% patiënten met tumor^2,9	Gemiddelde leeftijd (range)	Klinische verschijnselen
Bijschildklier Benigne / Maligne	- Adenoom (vaak cysteus/atypisch^¶)	>70%	~25 jaar (7-65 jaar)	pHPT: vaak asymptomatisch of atypische kenmerken zoals vermoeidheid, spierzwakte en misselijkheid Complicaties: nierstenen, osteoporose
Bijschildklier Benigne / Maligne	- Carcinoom^¶	10-15%	~45 jaar (14-70 jaar)
Kaak Benigne	Ossificerend fibroom	25-50%§	~30 jaar (10-60 jaar)	Zichtbare of palpabele afwijking, indien klein asymptomatisch
Nier Benigne / Maligne (zelden)	- Cystes - Harmartoma - Papillair niercelcarcinoom - Wilms tumor	~20%	Onbekend	Vaak asymptomatisch, soms hematurie en/of zwelling buik
Uterus Benigne / Maligne (zelden)	- Adenomyose - Adenofibromen - Leiomyomen - Leiomyosarcoom	~50-75%^§	~35 jaar (23-55 jaar)	Abnormaal/ intermenstrueel bloedverlies

¥ Overige tumoren beschreven in families met kiembaan CDC73 pathogene varianten: pancreascarcinoom, testis mixed germcell tumor, gedifferentieerde schildkliertumoren (risico onbekend)¹⁰

§ Penetrantie kaak en uterus afwijkingen in Nederlandse serie lager (resp. 6 uit 55 en 1 uit 24 mutatiedragers).⁸ Dit betreft mogelijk een onderschatting door onvolledige surveillance / rapportage. Hoewel eerdere serie mogelijk een overschatting geven door ascertainment bias en/of screeningsbias (occulte, klinische niet relevante afwijkingen).

¶Overweeg parafibromine immunohistochemische kleuring (eiwit CDC73) en/of somatisch CDC73 mutatie analyse.

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Patiënten met klinisch HPT-JT syndroom (zie boven)
Patiënten bij wie een kiembaan CDC73 mutatie wordt vermoed op grond van:
- Combinatie van twee of meer tumoren uit het spectrum bij index (zie tabel 1)
- Bijschildkliercarcinoom of atypisch bijschildklieradenoom (ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis).
- Geïsoleerde pHPT <35 jaar*
- Familiare pHPT*

* na uitsluiting MEN1 en CaSR mutaties.

Eerstegraads verwanten van CDC73 mutatie dragers

DNA diagnostiek:

Mutatie analyse bij index patiënt, incl. deletie analyse (cave deleties >20%).
Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf de leeftijd van 10 jaar.
- Overweeg DNA-onderzoek op volwassen leeftijd en controles als onderstaande bij 50% risicodragers op kinderleeftijd.

Periodiek onderzoek:^9,11

Dit wordt geadviseerd bij (1) mensen met een aangetoonde mutatie in het CDC73 gen, (2) eerstegraads verwanten van de groep (1):
- Hyperparathyroidie: jaarlijks controle bij (kinder)endocrinoloog vanaf leeftijd 10 jaar; anamnese en laboratoriumonderzoek (calcium, PTH en vitamine D). Ter overweging: beeldvorming vanwege niet-producerend bijschildkliercarcinoom (zeldzaam)
- Ossificerend fibroom: 1x per 5 jaar orthopantogram (OPG) kaak vanaf leeftijd 18 jaar.
- Nierafwijkingen: 1x per 5 jaar echo nieren vanaf leeftijd 18 jaar.
Algemene voorlichting aan families over vroege verschijnselen van tumorsoorten die voor kunnen komen bij CDC73 mutatie dragers; desgewenst jaarlijkse controle.
- Gynaecologisch afwijkingen: controle (vrouwen) bij klachten (abnormaal / intermenstrueel bloedverlies).
Controles en screening moeten eventueel aanpast worden als in familie een specifiek tumorpatroon (aard; leeftijd) voorkomt.

Algemeen:

HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in periodieke controle en behandeling veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden.

Literatuur

Frank-Raue K, Haag C, Schulze E, et al. CDC73-related hereditary hyperparathyroidism: five new mutations and the clinical spectrum. EurJEndocrinol 2011;165:477-83.
Mehta A, Patel D, Rosenberg A, et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: Results of operative management. Surgery 2014;156:1315-25.
Gill AJ, Lim G, Cheung VKY, et al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated) Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. The American journal of surgical pathology 2019;43:35-46.
Chen JD, Morrison C, Zhang C, Kahnoski K, Carpten JD, Teh BT. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2003;253:634-42.
Tan MH, Teh BT. Renal neoplasia in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. CurrMolMed 2004;4:895-7.
Bradley KJ, Hobbs MR, Buley ID, et al. Uterine tumours are a phenotypic manifestation of the hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2005;257:18-26.
Bricaire L, Odou MF, Cardot-Bauters C, et al. Frequent large germline HRPT2 deletions in a French National cohort of patients with primary hyperparathyroidism. JClinEndocrinolMetab 2013;98:E403-E8.
van der Tuin K, Tops CMJ, Adank MA, et al. CDC73-Related Disorders: Clinical Manifestations and Case Detection in Primary Hyperparathyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2017;102:4534-40.
Samuel M Hyde TAR, Steven G Waguespack, Nancy D Perrier, Mimi I Hu. Genereview: CDC73-Related Disorders. 2018.
Haven CJ, Wong FK, van Dam EW, et al. A genotypic and histopathological study of a large Dutch kindred with hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. JClinEndocrinolMetab 2000;85:1449-54.
Wasserman JD, Tomlinson GE, Druker H, et al. Multiple Endocrine Neoplasia and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2017;23:e123-e32.

40. Juveniele polyposis syndroom

Versie: 2017

Betrokken genen: SMAD4 of BMPR1A

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het SMAD4 - of BMPR1A -gen
Op klinische gronden kan de diagnose gesteld worden bij:
- ≥5 juveniele poliepen in het colorectum of
- Meerdere juveniele poliepen in het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal of
- ≥1 juveniele poliep(en) met een positieve familieanamnese voor juveniele polyposis

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam. Geschat voorkomen 1 op 16.000 tot 1 op 100.000. In Nederland ongeveer 30 families bekend met JPS op basis van een mutatie in het SMAD4- of BMPR1A-gen

Kliniek:

Juveniele poliepen kunnen aanwezig zijn in de maag, dunne darm, colon en/of rectum, ook andere histologische typen komen voor zoals inflammatoire, hamartomateuze, geserreerde en adenomateuze poliepen
De meeste patiënten met JPS ontwikkelen enkele poliepen vóór het 20^ste levensjaar
Het aantal poliepen kan sterk variëren, ook bij personen uit dezelfde familie
De kans op maligne ontaarding van de poliepen is verhoogd; de kans op CRC bij patiënten met JPS wordt geschat op 38-64%; de kans op maagkanker bij SMAD4 wordt geschat op circa 10%
Bij 76-81% van de SMAD4 patiënten kan minstens één van de verschijnselen van Hereditaire Hemorragische Telangiectasia (HHT) vastgesteld worden, zoals hemorragische teleangiëctasieën of een pulmonale arterioveneuze malformatie
SMAD4 mutatiedragers hebben een verhoogde kans (9-38%) op verwijdingen van de thoracale aortawortel

Genetische basis:

SMAD4- of BMPR1A-gen

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Patiënten die voldoen aan de diagnostische criteria voor JPS
Patiënten met twee of meer juveniele poliepen in de tractus digestivus
Patiënten met juveniele poliepen en HHT verschijnselen/epistaxis (of in de familie)

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie (SMAD4- of BMPR1A-gen) bij JPS is ongeveer 50%, de helft van de families heeft een mutatie in het SMAD4-gen en de andere helft in het BMPR1A-gen
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek voor SMAD4-gen mutaties vanaf 3 à 6 jaar of zodra er bloedneuzen zijn (niet evidence-based), in verband met kans op HHT, en voor BMPR1A-gen mutaties vanaf 15 jaar

Periodiek onderzoek:

Bij mutaties dragers (voor zowel SMAD4 als BMPR1A) en eerstegraads verwanten:
Vanaf 15 jaar coloscopie en gastroduodenoscopie 1x per 3 jaar, zolang er geen poliepen zijn. Bij de aanwezigheid van poliepen 1x per jaar coloscopie en gastroduodenoscopie
Daarnaast kan 1x per 3 jaar onderzoek van de dunne darm worden overwogen (op basis van Amerikaanse Gastroenterologie richtlijn; is expert opinion based advies; in Nederlandse cohort 1x dunnedarmkanker bij 60 mutatiedragers)

Voor SMAD4-gen mutatiedragers en eerstegraads verwanten van patiënten met een gecombineerd JPS-HHT beeld:

Vanaf 3-jarige leeftijd screening voor HHT in een gespecialiseerd centrum*
Vanaf 18-jarige leeftijd controle door cardioloog (wijdte van de thoracale aorta) en eens in de 5 jaar zolang er geen afwijkingen zijn

* Gespecialiseerde HHT centra zijn het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en het Martini Ziekenhuis in Groningen

Literatuur

Brosens LA, Langeveld D, van Hattem WA et al. Juvenile polyposis syndrome. World J Gastroenterol 2011; 17(44): 4839-44
Van Hattem WA, Langeveld D, de Leng WW et al. Histologic variations in juvenile polyp phenotype correlate with genetic defect underlying juvenile polyposis. Am J Surg Pathol 2011: 35(4): 530-6
Ngeow J, Heald B, Rybicki LA et al. Prevalence of germline PTEN, BMPR1A, SMAD4, STK11, and ENG mutations in patients with moderate-load colorectal polyps. Gastroenterology 2013; 144(7): 1402-9, 1409 e1-5
Brosens LA, van Hattem A, Hylind LM et al. Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis. Gut 2007; 56(7): 965-7
Wain KE, Ellington MS, McDonald J et al. Appreciating the broad clinical features of SMAD4 mutation carriers: a multicenter chart review. Genet Med 2014; 16(8): 588-93
Gallione C, Aylsworth AS, Beis J et al. Overlapping spectra of SMAD4 mutations in juvenile polyposis (JP) and JP-HHT syndrome. Am J Med Genet A 2010; 152A(2): 333-9
O'Malley M, LaGuardia L, Kalady MF et al.The prevalence of hereditary hemorrhagic telangiectasia in juvenile polyposis syndrome. Dis Colon Rectum 2012; 55(8): 886-92
Heald B, Rigelsky C, Moran R et al. Prevalence of thoracic aortopathy in patients with juvenile Polyposis Syndrome-Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia due to SMAD4. Am J Med Genet 2015; 167A(8): 1758-62

41. Lynch syndroom

Versie: 05-2022

Betrokken gen(en): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

Richtlijn 2015

Aangepast mei 2022

Diagnostische criteria

Vaststelling van een kiembaanmutatie in één van de DNA mismatch repair genen (MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2)
Vaststelling uitschakeling MSH2 als gevolg van deletie in 3’ exonen van het EPCAM-gen
Er is mogelijk sprake van Lynch syndroom bij patiënten met in de tumor (colorectaal carcinoom (CRC), endometriumcarcinoom (EC)) moleculair genetische kenmerken van een defect in de mismatch-repair (MMR) genen*, maar geen aantoonbare kiembaan mutatie in één van de MMR-genen en geen verklarende somatische mutaties in tumor

microsatelliet instabiliteit (MSI) en geen immuunhistochemische (IHC) expressie van een of meer MMR-eiwitten, waarbij hypermethylering van de MLH1-promotor en biallelische somatische mutaties/LOH in de MMR-genen als oorzaak zijn uitgesloten.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

3% van alle gevallen van CRC

Kliniek:

Lifetime risico op CRC op de leeftijd van 70 jaar: MLH1, MSH2, MSH6: 25-70% (richtlijn CRC 2014); PMS2: 7-24% (ten Broeke 2018). Het risico op CRC is mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. Gemiddelde leeftijd diagnose CRC is circa 45 jaar; hogere gemiddelde leeftijd bij MSH6-mutatiedragers en bij PMS2-mutatiedragers (circa 50-55 jaar), 60% van de colorectale tumoren zijn gelokaliseerd in het proximale deel van het colon. In 18% van de gevallen treden multipele primaire colontumoren op; kans op 2e colontumor: 22-32%
Lifetime risico op EC op de leeftijd van 70 jaar: MLH1, MSH2, MSH6: 15-55% (richtlijn 2014); PMS2: 7-24% (ten Broeke 2018)
Lifetime risico op OC is 7-17% voor vrouwen met een MLH1 mutatie en 12-27% voor vrouwen met een MSH2 mutatie (Dominguez-Valentin et al 2019, PLDS). De leeftijd van diagnose is zeer gespreid (van 20 tot boven de 70, met een gemiddelde tussen de 46 en 48 jaar). In dit PLSD cohort zijn nog relatief weinig patiënten met MSH6 en PMS2 mutaties en relatief weinig gerelateerde ovariumcarcinoom en daarom worden alleen de cumulatieve risico’s voor MLH1 en MSH2 uit PLSD hier genoemd. Het risico op ovariumcarcinoom voor MSH6 mutatiedragers wordt lager ingeschat, betrouwbare getallen over het risico zijn in PLSD niet beschikbaar. Voor vrouwen met een PMS2 mutatie is de kans op het krijgen van een ovariumcarcinoom niet significant verhoogd ten opzichte van het bevolkingsrisico (ten Broeke 2018). Carcinoom van maag, dunne darm, pyelum, ureter, blaas, galwegen, hersenen en talgkliercarcinoom: licht verhoogd risico (1-15%). Voor PMS2 zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor een verhoogd risico op deze vormen van kanker.

Genetische basis:

DNA mismatch repair (MMR) genen: MSH2, MLH1, MSH6 en PMS2
Uitschakeling MSH2-gen door deletie in 3’ exonen van het EPCAM-gen
Door uitval van de mismatch repairfunctie accumuleren mutaties in microsatellieten van het tumor-DNA (d.i. microsatelliet instabiliteit (MSI))

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar polikliniek Klinisch Genetica voor counselling en DNA-diagnostiek:

1. Personen met CRC of EC bij diagnose jonger dan 70 jaar: Met uitslag IHC/MSI van CRC of EC:

<40 jaar met normale of met afwijkende IHC/MSI uitslag (altijd verwijzen)
<70 jaar met afwijkende IHC/MSI (tenzij hypermethylering van de MLH1 -promotor; dan niet verwijzen)

Zonder uitslag IHC/MSI van CRC of EC:

<50 jaar
<70 jaar en 2e primaire CRC of Lynch geassocieerd carcinoom* <70 jaar (bij dezelfde patiënt)
<70 jaar en eerstegraads familielid met CRC of Lynch syndroom geassocieerd carcinoom* <70 jaar, waarbij patiënt of familielid CRC <50 jaar of EC <50 jaar
<70 jaar en tenminste twee (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of Lynch geassocieerd carcinoom, allen <70 jaar

* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten zijn carcinoom van colon, endometrium, maag, dunne darm, pyelum, ureter, blaas, ovarium, galwegen en talgkliercarcinoom.

Recent (<3 maanden) gediagnosticeerde tumoren worden via de pathologie getest op IHC afwijkingen van mismatch repaireiwitten/ MSI; indien aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten en/of MSI zonder hypermethylering van de MLH1- promotor) verwijzen naar de klinisch geneticus.

Niet-recent (>3 maanden) gediagnosticeerde tumoren, IHC of MSI testen eventueel in overleg met de klinisch geneticus.

2. Personen zonder CRC of EC:

Ook komen in aanmerking voor verwijzing naar klinisch geneticus, personen zonder CRC/EC die een eerstegraads familielid (met CRC/EC) hebben met een indicatie voor verwijzing op basis van bovenstaande criteria; indien dit aangedane familielid zichzelf niet kan of wil laten verwijzen.

DNA-diagnostiek:

Afhankelijk van de familieanamnese en de uitslag van IHC- en/of MSI-onderzoek mutatie-analyse MMR-genen
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jongvolwassen leeftijd
Mutatiedetectie is circa 3% bij personen met CRC vastgesteld vóór de leeftijd van 70 jaar

Periodiek onderzoek:

Bij mutatiedragers en bij eerstegraads familieleden van mutatiedragers
Colorectaal carcinoom: vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar coloscopie voor MLH1, MSH2 en MSH6 en vanaf 35 jaar voor PMS2.
Endometriumcarcinoom: vanaf 40 tot 60 jaar 1x per jaar gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie en bespreken en aanbieden microcurettage (Pipel)
Maagcarcinoom: éénmalig testen op Helicobacter pylori infectie en afhankelijk van de uitslag: eradicatie
Overige tumoren: surveillance wordt niet aanbevolen
Alleen bij aanwezigheid van talgkliercarcinomen verwijzen naar de dermatoloog voor surveillance

Risico-reducerende operaties:

Overweeg bij patiënten met Lynch syndroom (<60 jaar) met vastgesteld coloncarcinoom de mogelijkheid van (sub)totale colectomie en ileo-rectale anastomose vanwege verhoogd risico op tweede primaire colon tumor; bespreek de voor- en nadelen; post-operatieve follow-up van rest colorectum: 1x per 2 jaar
Bespreek de mogelijkheid van profylactische hysterectomie en Risico Reducerende Salpingo- Oöphorectomie (RRSO) bij vrouwelijke mutatiedragers >40 jaar zonder of met afgesloten kinderwens bij MLH1/MSH2 en MSH6 mutatie. Voor MSH6 is het risico waarschijnlijk lager, maar verder onderzoek is nodig. Wees voor PMS2 terughoudend met dit advies aangezien risico voor eierstokkanker niet of nauwelijks verhoogd is (lifetime risico < 3%) en voor baarmoederkanker ook lager is dan voor de andere Lynch genen (13%) (Dominguez-Valentin et al 2019). Indien toch wens tot operatie bij PMS2, dan voorstel dit te doen vanaf 50 jaar of na de overgang. De 10 jaars overleving voor vrouwen met Lynch-geassocieerd ovariumcarcinoom is overigens relatief goed en dit kan niet worden toegeschreven aan screening.

Website

www.lynch-polyposis.nl

Literatuur

Richtlijn Erfelijke darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en Intergraal Kankercentrum Nederland (IKNL) www.oncoline.nl
Van Lier MG, Leenen CH, Wagner A et al. Yield of routine molecular analyses in colorectal cancer patients ≤70 years to detect underlying Lynch syndrome. J Pathol 2012; 226: 764-74
Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst-Stams WA et al. Somatic mutations in MLH1 and MSH2 are a frequent cause of mismatch-repair deficiency in Lynch syndrome-like tumors. Gastroenterology 2014; 146: 643-646.e8
Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 193-201
Kempers MJ, Kuiper RP, Ockeloen CW et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: a cohort study. Lancet Oncol 2011; 12: 49-55
Engel JC, Loeffler M, Steinke V et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol 2012; 30: 4409-1
Ten Broeke SW, van der Klift HM, Tops CMJ, Aretz S, et al. Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. J Clin Oncol. 2018 Oct 10;36(29):2961-2968. doi: 10.1200/JCO.2018.78.4777. Epub 2018 Aug 30. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Mar 20;37(9):761. PMID: 30161022; PMCID: PMC6349460.Crosbie EJ, Ryan NAJ, Arends MJ, et al ; Manchester International Consensus Group, Evans DG. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med. 2019 Oct;21(10):2390-2400. doi: 10.1038/s41436-019-0489-y. Epub 2019 Mar 28. PMID: 30918358; PMCID: PMC6774998.
Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppala TT, et al. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020 Jan;22(1):15-25. doi: 10.1038/s41436-019-0596-9. Epub 2019 Jul 24. Erratum in: Genet Med. 2020 Sep;22(9):1569. PMID: 31337882; PMCID: PMC7371626.

42. MAX

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

43. MITF

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

44. Multipele Endocriene Neoplasie Type 1 (MEN1)

Versie: 09-2022

Betrokken genen: MEN1, CDKN1A, CDKN1B (MEN4), CDKN2B, CDKN2C

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het MEN1-gen
Indien een (waarschijnlijk pathogene) variant in CDKN1A, CDKN1B (in literatuur ook omschreven als MEN4), CDKN2B of CDKN2C wordt vastgesteld, is het beleid hetzelfde als voor MEN1 (vooralsnog benaderd als MEN1 fenotype, verschillende genotypes)

Klinische criteria

Major criteria (klinische diagnose): Ten minste twee van de volgende endocriene tumoren: bijschildklieradenomen, neuroendocriene tumoren (NET) van duodenum en/of pancreas, tumoren van de hypofyse.
Geassocieerde manifestaties, niet bijdragend voor het stellen van de klinische diagnose: NET van longen of thymus, NET van de maag, bijnierschors-adenomen, borstkanker, lipomen, faciale angiofibromen en collagenomen.

In 2023 wordt een nieuwe richtlijn verwacht, aanpassingen worden doorgevoerd indien van toepassing.
Internationaal wordt de klinische diagnose MEN1 syndroom gesteld indien
- Een patiënt ≥2 primaire MEN1-geassocieerde endocriene tumoren heeft (bijschildklieradenoom, hypofyse adenoom en/of duodenum/pancreas NET), of
- Eén primaire MEN1-geassocieerde endocriene tumor (bijschildklieradenoom, hypofyse adenoom of duodenum/pancreas NET) heeft en een eerstegraads familielid met het MEN1 syndroom (klinische diagnose)

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam, 2-3 per 100.000 pasgeborenen

Kliniek:

De frequentie van voorkomen van de verschillende tumoren: zie tabel 1
Vrouwen die een MEN1-gen mutatie dragen hebben een 2,5-3x verhoogde kans op mammacarcinoom
Niet-endocriene MEN1 manifestaties zijn: lipomen, collagenomen, en angiofibromen
Belangrijkste doodsoorzaak: neuroendocriene tumoren van de pancreas en de thymus

Genetische basis:

MEN1-gen mutatie, de novo 10%, cave mozaïcisme
CDKN1A-, CDKN1B-, CDKN2B- en CDKN2C-gen mutatie

Tabel 1. Belangrijkste endocriene tumoren bij MEN1 syndroom

Tumoren	% patiënten met tumor	Overproductie van:	Klinische verschijnselen
Klinisch verschijnsel, diagnostisch criterium
Bijschildklieren	>95%	Parathormoon (PTH) leidend tot hypercalciëmie	Polyurie/polydipsie, maag-darm klachten (misselijkheid, buikpijn, obstipatie, pancreatitis), urolithiasis, verminderde botdichtheid. Tevens aspecifieke symptomen: vermoeidheid, musculoskeletaire klachten, angst, depressie, concentratiestoornissen en slaapstoornissen.
Pancreas/ duodenum (NET)	60%	Meest voorkomend: Niet-functionerend Gastrine (duodenum) Insuline (pancreas) Zelden: Glucagon VIP hormoon Somatostatine GHRH Calcitonine	Vaak asymptomatisch, soms klachten tgv massawerking Zollinger-Ellison syndroom (peptische ulcera, Diarree) Hypoglycaemie Erythema migrans necroticans, diabetes mellitus, gewichtsverlies Waterdunne diarree, hypokaliemie, achloorhydrie, dehydratie Diabetes mellitus, diarree, steatorroe Acromegalie Diarree
Hypofyse	50%	Prolactine Niet-functionerend Zelden: Groeihormoon ACTH TSH FSH/LH	Galactorroe / Hypogonadisme Meestal asymptomatisch, soms symptomen tgv massa-effect (gezichtsvelduitval, hoofdpijn) Acromegalie Ziekte van Cushing Hyperthyreoidie Hypogonadisme/ovariële hyperstimulatie
Klinisch verschijnsel, geen diagnostisch criterium
Longen (NET)	Histologisch bevestigd 5% Radiologisch: 20-30%	Niet-functionerend Zeer zelden ACTH	Meestal asymptomatisch, soms hoesten, dyspnoe of hemoptoë Syndroom van Cushing
Thymus (NET)	2-8%	Niet functionerend Zeer zelden ACTH	Symptomen ten gevolge van massa-effect of metastasen Syndroom van Cushing
Maag (NET)	10-30% in patiënten met gastrinoom	Geen	Doorgaans asymptomatisch
Bijnierschors (adenomen)	10->50%	Meestal: Niet-functionerend Zelden: Cortisol Aldosteron	Asymptomatisch Syndroom van Cushing Hypertensie

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Klinische diagnose MEN1 syndroom
Bijschildkliertumor ≤30 jaar
Meerdere bijschildklieradenomen synchroon of metachroon ongeacht leeftijd
Gastrine producerend neuro-endocriene tumor ongeacht leeftijd
Meerdere neuro-endocriene tumoren in de pancreas ongeacht de leeftijd
Twee verschillende niet-klassieke MEN1-tumoren (neuro-endocriene tumoren in thymus, longen, maag en bijnierschorstumoren)
MEN1-gerelateerde tumor, in combinatie met een positieve familieanamnese voor MEN1-gerelateerde tumoren
Hypofyse adenoom <30 jaar

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij patiënt
Als aan de diagnostische criteria wordt voldaan is de mutatiedetectie: >90% bij analyse van MEN1 en >95 % bij analyse van MEN1-gen, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B en CDKN2C.
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf de leeftijd van 5 jaar

Periodiek onderzoek (in een gespecialiseerd centrum):

Bij patiënten met de klinische diagnose MEN1 syndroom en personen met een aangetoonde mutatie in het MEN1-gen (of CDKN1A, 1B, 2B of 2C), eventueel bij 50% risico dragers (alleen bij aangetoonde mutatie)
Er is geen aanleiding om routinematig de eerstegraads familieleden van patiënten met een niet DNA bevestigde klinische diagnose ditzelfde periodieke onderzoek te bieden.
Vanaf 5 jaar: minimaal jaarlijks controle kinderendocrinoloog en bepaling van geïoniseerd calcium, nuchter glucose, prolactine, IGF-1 en op indicatie bepaling van diverse hormonen (bijv. PTH, gastrine, prolactine, glucagon, insuline, C-peptide, pancreas polypeptide)
Op 12-jarige leeftijd: eenmalig MRI hypofyse en MRI pancreas/bijnieren
Vanaf 15 jaar:
- Minimaal jaarlijks controle (anamnese en lichamelijk onderzoek) door kinderendocrinoloog / internist-endocrinoloog
- Minimaal 2x per jaar controle bij patiënten met een onbehandelde MEN1 gerelateerde afwijking door kinderendocrinoloog/ internist-endocrinoloog
- Screenings onderzoek (bij geen (bekende) afwijkingen):
  - Jaarlijks laboratoriumonderzoek op: geïoniseerd calcium (of calcium en albumine); gastrine (nuchter); glucose (nuchter); prolactine; IGF-I
  - Eenmaal per 2 jaar MRI/CT pancreas en bijnieren;
  - 1 keer per 2-3 jaar MRI hypofyse;
  - 1 keer per 3 jaar MRI/CT thorax

Multidisciplinair overleg (MDO): alle patiënten met nieuwe afwijkingen of patiënten met verandering van een bekende afwijking
Bij vrouwen controles conform CBO richtlijn mammacarcinoom: matig verhoogd risico. Jaarlijkse mammografie van 40-50 jarige leeftijd, aan te vragen via de surveillance (endocrinologie, gespecialiseerd centrum) of via de huisarts. Na het 50e jaar via bevolkingsonderzoek naar mammacarcinoom

Algemeen:

Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden

Website

www.belangengroepmen.nl

www.erfelijkheid.nl

Literatuur

De Laat, JM, Dekkers OM, Pieterman CR et al. Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 study group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3288-3296
The Management of Neuroendocrine Tumors of the Lung in MEN1: Results From the Dutch MEN1 Study Group J Clin Endocrinol Metab 2021 Jan 23;106(2):e1014-e1027
De Laat JM, Pieterman CR, Weijmans M et al. Low accuracy of tumor markers for diagnosing pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4143-4151
De Laat JM, Tham E, Pieterman CR et al. Predicting the risk of multiple endocrine neoplasia type 1 for patients with commonly occurring endocrine tumors. Eur J Endocrinol / European Federation of Endocrine Societies 2012; 167: 181-187
Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR et al. International Breast Cancer in MEN1 Study Group. Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 2014; 371: 583-584
Van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et a al. MEN1-Dependent Breast Cancer: Indication for Early Screening? Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:2083–2090
Pieterman CR, Schreinemakers JM, Koppeschaar HP et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): Its manifestations and effect of genetic screening on clinical outcome. Clin Endocrinol 2009; 70: 575-581
Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2990-3011
Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1: latest insights. Endocr Rev. 2021;42:133–70
Frederiksen et al. Clinical features of MEN4: novel pathogenic variant and review of published cases. J. of Clin Endocrinol. Metab 2019 Sep 1;104(9):3637-3646
van den Broek MFM, van Nesselrooij BPM, Verrijn Stuart AA, van Leeuwaarde RS, Valk GD. Clinical relevance of genetic analysis in patients with pituitary adenomas: a systematic review. Front Endocrinol. 2019;10:837
Pieterman C en Valk GD, Clin Endocrinol (Oxf)2022 Mar 23.doi: 10.1111/cen.14727 13. Pieterman C et al PMID 29465925 Multiple Endocrine Neoplasia type 1. http://www.endotext.org

45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)

Versie: 2017

Betrokken genen: RET

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het RET proto-oncogen
Er zijn drie subtypen beschreven: MEN2A, MEN2B, en Familiair MTC (FMTC). In onderstaande tabel worden de verschillen tussen deze subtypen beschreven

Tabel 1. Classificatie MEN2

Subtype	Medullair Schildklier Carcinoom	Feochromocytoom	Bijschildklieradenoom
MEN2A	95%	50%	20-30%
MEN2B	100%	50%	Zeldzaam
FMTC	100%	0%	0%

Geassocieerde afwijkingen:

MEN2A: Cutane Lichen Amyloidosis (CLA). Zeldzaam, kan aan medullair schildkliercarcinoom (MTC) voorafgaan. De relatie met de ziekte van Hirschsprung (HD) staat ter discussie (patiënten met MEN2A en HD hebben puntmutaties in exon 10)
MEN2B: mucosale neurinomen mond/keelholte (tong), faciale kenmerken (prominente lippen, submucosale afwijkingen, extra rode lippen), neurinomen ooglid, verdikte corneazenuwen. 40% diffuse ganglioneuromatose gastro-intestinaal. Buikklachten, megacolon, obstipatie, diarree ook op jonge leeftijd, uitblijvende meconium. 75% marfanoïde habitus, spierdystrofie, spierzwakte
FMTC: geen geassocieerde afwijkingen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam, ongeveer 50 families in Nederland bekend

Kliniek:

Variabel
Indien de patiënt niet bekend is met een RET-mutatie, is MTC meestal de eerste manifestatie en wordt dan vaak in een vergevorderd stadium vastgesteld tussen 40- en 50-jarige leeftijd bij MEN2A, en op de tienerleeftijd bij MEN2B. Bij periodiek onderzoek wordt MTC soms al op de kinderleeftijd vastgesteld
Eventueel klachten passende bij feochromocytoom
Eventueel klachten passende bij hyperparathyreoïdie
Klinisch beloop bij MEN2 is sterk afhankelijk van welke specifieke mutatie er gevonden is

Genetische basis:

RET-proto-oncogen (exonen 8, 10, 11, 13 t/m 16), de novo mutatie <5% bij MEN2A, het merendeel bij MEN2B. FMTC-mutaties niet bekend. Er is discussie of FMTC wel een aparte entiteit is, of een mild fenotype van MEN2A

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie van MEN2: ~98% (indien er sprake is van alleen MTC dan wordt er in 1-7% een RET-mutatie gevonden)

Genotype-fenotype associaties bij MEN2:

De klinische uiting van het syndroom hangt sterk af van de RET-mutatie
Risicostratificatie is belangrijk voor de timing van de profylactische totale thyreoïdectomie

Beleid

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij elke patiënt met (sporadisch) MTC (ongeacht leeftijd) en alle patiënten die aan de diagnostische criteria voldoen indien geen MTC is vastgesteld
Overweeg mutatie-analyse bij sporadisch feochromocytoom (zie ook criteria bij feochromocytoom), recidiverende of multiple bijschildklieradenomen, patiënten met CLA en bij familiair HD
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden van de mutatiedrager

Kliniek:

Algemeen:

MEN2 is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in genotype-fenotype, periodieke controle en inzichten in de multidisciplinaire behandeling (onder andere timing chirurgie, gebruik van eventuele ‘targeted therapy’ bij gemetastaseerde ziekte) veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen derhalve in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden
Gezien het gevaar van hypertensieve crises in geval van een feochromocytoom dient in ieder geval pre-operatief (endocrinologisch) onderzoek plaats te vinden en dient de patiënt medicamenteus op de operatie lege artis voorbereid te worden

Medullair schildkliercarcinoom:

Profylactische thyreoïdectomie; optimale leeftijd van operatie is mede afhankelijk van de specifieke RET -mutatie en de mate waarin deze geassocieerd is met agressiviteit van het medullaire schildkliercarcinoom. Hierbij moet het risico op complicaties meegewogen worden

Tabel 2. Beleid t.a.v. profylactische thyreoïdectomie

Mutatie	Leeftijd profylactische thyreoïdectomie
MEN2B mutatie	In het eerste levensjaar
MEN2A mutatie	Afhankelijk van de mutatie
FMTC mutatie	Afhankelijk van de mutatie

Feochromocytoom:

Periodiek onderzoek naar feochromocytoom in principe vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
Jaarlijks consult (kinder)endocrinoloog waarbij bepaling in bloed of 24 uurs urine van (nor)metanefrine

Hyperparathyreoïdie:

Periodiek onderzoek naar hyperparathyreoïdie vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
Jaarlijks bepaling van serum (geïoniseerd) calcium

Website

www.belangengroepmen.nl

Literatuur

Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens) 2009; 8: 23-8
Richards ML. Thyroid cancer genetics: multiple endocrine neoplasia type 2, non-medullary familial thyroid cancer, and familial syndromes associated with thyroid cancer. Surg Oncol Clin N Am 2009; 18: 39-52
White ML, Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia. Surg Oncol Clin N Am 2008; 17: 439-59
Moore SW, Zaahl MG. Multiple endocrine neoplasia syndromes, children, Hirschsprung's disease and RET. Pediatr Surg Int 2008; 24: 521-30
Lips CJM. www.uptodate.com
Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Cancer 2014; 120: 1920-31
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. On behalf of American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25: 567-610
Kluijfhout WP, van Beek DJ, Verrijn Stuart AAPostoperative Complications After Prophylactic Thyroidectomy for Very Young Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Retrospective Cohort Analysis Medicine (Baltimore). 2015; 94: e1108

46. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)

Versie: 2017

Betrokken genen: MUTYH

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Vaststelling van bi-allelische mutaties in het MUTYH -gen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal recessief

Prevalentie:

Algemene populatie:
- Heterozygote MUTYH-mutatiedragers: 2%
- Bi-allelische mutatiedragers: ~1:10.000

Kliniek:

Meestal 10 tot een paar honderd adenomateuze poliepen in colon en rectum
Adenomateuze poliepen ontstaan op een gemiddelde leeftijd van 48 jaar (spreiding 20-60 jaar)
Mogelijk versnelde progressie adenoom naar CRC
60% van MAP-patiënten heeft CRC ten tijde van de diagnose
Risico op colorectaal carcinoom 60-70%
Bij 64% van MAP-geassocieerde CRC wordt een specifieke KRAS mutatie (c.34G >T in codon 12) vastgesteld
Verschijnselen buiten het colon: duodenumadenomen (17%) en duodenumcarcinoom (4%); licht verhoogd risico op ovarium-, endometrium-, borst-, blaas- en huidkanker en talgklieradenomen

Genetische basis:

Mutatie in beide allelen van het MUTYH-gen

DNA-diagnostiek:

Detectie van bi-allelische mutaties:
- Bij 5-10% van patiënten met 10-100 adenomen
- Bij 0,4% van ongeselecteerde CRC patiënten
- Bij 1,5% van patiënten met CRC <50 jaar

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Nieuwe patiënten en families indien zij voldoen aan één van de volgende criteria:
- FAP zonder aangetoonde APC–mutatie
- Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
- Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
- Minder dan 10 adenomen bij jonge patiënten als dat aantal voor hun leeftijd opvallend hoog is
Bij familieleden van index-patiënt
- Broers en zussen: 25% kans op bi-allelische mutatie
- Partner: onderzoek naar dragerschap i.v.m. kans op bi-allelische mutatie bij de kinderen

Periodiek onderzoek:

Bij personen met bi-allelische MUTYH-mutaties
Coloscopie 1x/2 jaar vanaf 18 jaar (hetzelfde als AFAP-advies), bij veel poliepen vaker
Gastroduodenoscopie: 1x/5 jaar vanaf 25-30 jaar, frequentie afhankelijk van bevindingen (zie Spigelman score hier)
Heterozygote mutatiedragers hebben een 1 à 2x verhoogd risico op CRC; geen indicatie voor periodiek onderzoek

Behandeling:

De behandeling is vergelijkbaar met de behandeling bij AFAP patiënten
Patiënten met slechts enkele poliepen kunnen middels coloscopie en poliepectomie worden vervolgd
Colectomie is geïndiceerd bij patiënten bij wie het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance onmogelijk maken
Bij de meeste patiënten is een subtotale colectomie (IRA) een goede optie

Websites

www.lynch-polyposis.nl

www.atlasgeneticsoncology.org//Kprones/MYHpolypID10121.html

www.insight-group.org/

Literatuur

Richtlijn Erfelijke darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en IKNL. Erfelijke darmkanker - Algemeen Darm - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002; 30: 227-32
Nielsen M, Franken PF, Reinards THCM et al. Multiplicity in polyp count and extra-colonic manifestations in 40 Dutch MYH-associated polyposis coli (MAP) patiënts. J Med Genet 2005; 42: e54
Nielsen M, Joerink-van de Beld M, Jones N et al. Analysis of MUTYH genotypes and colorectal phenotypes with MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 2009; 136: 471-6
Jones N, Vogt S, Nielsen M et al. Increased colorectal cancer incidence in obligate carriers of heterozygous mutations in MUTYH. Gastroenterology 2009; 137: 489-94
VogtS, JonesN, ChristianD et al. Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 2009; 137: 1976-85. e1-10
Nieuwenhuis MH, Vogt S, Jones N et al. Evidence for accelerated colorectal adenoma-- carcinoma progression in MUTYH-associated polyposis? Gut 2012; 61: 734-8
Win AK, Dowty JG, Cleary SP et al. Risk of colorectal cancer for carriers of mutations in MUTYH, with and without a family history of cancer. Gastroenterology 2014; 146: 1208-11.e1-5

47. Neurofibromatosis type 1

Versie: 2017

Betrokken genen: NF1

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het NF1-gen
Klinische diagnose bij ≥2 van volgende criteria
- ≥6 cafe-au-lait maculae (CALM) van 0,5 cm voor puberteit en 1,5 cm na puberteit
- >2 (sub)cutane neurofibromen of ≥1 plexiform neurofibromen
- Sproeten (freckling) in de oksels of liezen
- Opticus glioom
- ≥2 Lisch noduli
- Specifieke botlaesies (zoals pseudo-arthrose, dysplasie os sphenoidale)
- Een eerstegraads familielid met NF1

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Incidentie:

Ongeveer 1: 2500 geboortes

Penetrantie:

Vrijwel 100% rond het 6^e jaar

Kliniek:

CALM ontstaan meestal in de eerste 2 levensjaren, zijn soms al bij de geboorte aanwezig en in 80% in het eerste levensjaar.
Dermale neurofibromen ontstaan meestal na het 7^e jaar (meestal in late adolescentie), plexiforme neurofibromen zijn vaak al bij geboorte aanwezig en kunnen maligne ontaarden, ook andere zenuwstelseltumoren kunnen voorkomen.
Opticus gliomen kunnen ontstaan voor het 9^e jaar.
Lisch noduli ontstaan vanaf 3 jaar en zijn veelal voor het 10^e jaar aanwezig (bij 5 jaar 50%, bij 15 jaar 75% en bij 25 jaar 90%).
Cognitieve, leer- en gedragsproblemen komen voor bij 30-60% van de kinderen met NF1.
Er is een verhoogde kans op (cardio)vasculaire problemen, hypertensie kan duiden op een nierarterie stenose (2%) of op een feochromocytoom (1%).
Op volwassen leeftijd is er voor vrouwen met NF1 een verhoogd risico op mammacarcinoom, ongeveer 4x hoger dan bevolkingsrisico.

Genetische basis:

NF1-gen

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Bij klinische verdenking NF1

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie 85-95%, ongeveer 50% de novo, cave mozaïcisme
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek van familieleden en prenataal DNA-onderzoek mogelijk
Differentiaal diagnose
- Mutaties in het SPRED1-gen veroorzaken een NF1-like fenotype met CALM en freckling, maar zonder neurofibromen en andere NF1-geassocieerde verschijnselen
- Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) syndroom, geassocieerd met een sterk verhoogd risico op ontwikkeling tumoren op de kinderleeftijd en CALM

Periodiek onderzoek bij patiënten en mutatiedragers t/m 16 jaar:

Jaarlijkse controle bij voorkeur door een team van kinderarts, neuroloog, dermatoloog en oogarts (tensie, lengte, schedelomtrek, oogafwijkingen, huidonderzoek, neurologische ontwikkeling en skeletafwijkingen)

Periodiek onderzoek na het 16^e jaar:

Op geleide van symptomen controle door neuroloog/ neurochirurg/ internist
Instructies ten aanzien van verschijnselen die duiden op maligne ontaarding
Jaarlijks bloeddrukmeting via de huisarts i.v.m. hypertensie bij nierarteriestenose of een feochromocytoom
Voor vrouwen vanaf het 35^e tot het 50^e jaar regelmatige controle van de borsten door een mammacarcinoomspecialist (jaarlijkse controle van de borsten en 1x per jaar een röntgenfoto). Na het 50^e jaar via het bevolkingsonderzoek naar mammacarcinoom

Websites

www.neurofibromatose.nl

www.erfelijkheid.nl/ziektes/neurofibromatose-type-1-nf1

Literatuur

Williams VC, Lucas J, Babcock MA et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009;123:124-33
Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet neurol 2007; 6: 340-51
Ferner RE, Huson SM, Thomas N et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1. J Med Genet 2007;44:81-8
Evans DG. Are we ready for targeted early breast cancer detection strategies in women with NF1 aged 30-49 years? Am J Med Genet 2012; 158A: 3054-5
Seminog O, Goldacre MJ. Age-specific risk of breast cancer in women with neurofibromatosis type 1. Br J Cancer 2015; 112:1546-8

48. Neurofibromatosis type 2

Versie: 2017

Betrokken gen(en): NF2

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het NF2-gen
Op klinische gronden kan de diagnose NF2 gesteld worden door gebruik te maken van een puntensysteem (de Baser criteria)
- Zekere diagnose NF2: ≥6 punten
- Mogelijke diagnose NF2: 4 of 5 punten

Tabel 1. Aantal punten op basis van aanwezigheid specifiek kenmerk

Criterium	Aanwezig < 30^stelevensjaar	Aanwezig > 30^stelevensjaar
Eerstegraads familielid met NF2 volgens deze criteria	2	2
Unilateraal vestibulair schwannoom	2	1^*
Tweede vestibulair schwannoom	4	3^*
Eén meningioom	2	1
Tweede meningioom (geen extra punten voor meer dan 2 meningiomen)	2	1
Cutaan schwannoom (≥1)	2	1
Hersenzenuwtumor (≥1) (excl. vestibulair schwannoom)	2	1
Mononeuropathie	2	1
Cataract	2	0

* Er worden geen punten gegeven voor vestibulair schwannoom als de patiënt ≥70 jaar is bij diagnose

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Incidentie:

Ongeveer 1 op 33.000 geboortes

Kliniek:

Historisch gekoppeld aan NF1, maar betreft andere aandoening
Het is een zeldzame aanleg voor bilaterale vestibulair schwannomen en andere benigne neurologische tumoren (vooral meningeomen, ependymomen en schwannomen)
De klassieke presentatie is een jongvolwassene met gehoorverlies ten gevolge van een brughoektumor. De gemiddelde leeftijd waarop de tumoren zich uiten ligt tussen de 18 en 24 jaar. Bij ongeveer 10% van de patiënten openbaart de aandoening zich voor het 10^e levensjaar. Een veel latere presentatie (>30 jaar) met een milder beloop is ook mogelijk
Een unilateraal vestibulair schwannoom <30^e jaar kan de eerste uiting zijn van NF2
Mononeuropathie op de kinderleeftijd kan het presenterend symptoom zijn (bijv. van de N. Facialis)
Bij volwassenen is een subcapsulair cataract een frequente bevinding, meestal zonder visusbeperking

Genetische basis:

NF2-gen mutatie
50% de novo, hiervan is een derde mozaïek

Beleid

Indicatie voor verwijzing klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Patiënten met een zekere of mogelijke klinische diagnose NF2
Patiënten met een unilateraal vestibulair schwannoom vóór het 30^e levensjaar

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie bij klinisch zeker NF2 tot 95%
Bij patiënten die de eerste zijn in de familie (de novo) is bij één derde sprake van een mozaiek NF2 en is de mutatiedetectiekans in bloed laag. Bij mozaïek NF2 kan de mutatie opgespoord worden in DNA uit ingevroren tumorweefsel van tenminste twee verschillende tumoren
Bij operatie laagdrempelig tumormateriaal invriezen, wegens hoge kans op mozaïcisme, zodat DNA-onderzoek ook op tumormateriaal verricht kan worden
Bij kinderen van een aangedane ouder met bekende mutatie: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf 10-12-jarige leeftijd
Indien de ouder voldoet aan de klinische kenmerken voor NF2 of bij verdenking op NF2 zonder bekende mutatie (mogelijk mozaïek NF2), dan alsnog verwijzing naar de klinische genetica van de kinderen, voor adviezen periodieke screening en in sommige gevallen ook DNA-onderzoek

Differentiaal diagnose:

Schwannomatosis (mutaties in o.a. SMARCB1 of LTZR1 -gen). Hierbij treden meestal geen vestibulair schwannomen op, indien dit wel het geval dan vaak unilateraal

Periodiek onderzoek bij patiënten en eerstegraads familieleden:

Jaarlijks MRI-hersenen vanaf 10-12 jaar
Jaarlijks audiologisch onderzoek vanaf 10-12 jaar
Jaarlijks neurologisch onderzoek vanaf 10-12 jaar
Eenmaal per 2-3 jaar: MRI-wervelkolom vanaf 10-12 jaar; elke 2-3 jaar
Eenmalig oogheelkundig onderzoek (bij kinderen jaarlijks vanaf het eerste levensjaar tot het 10^e jaar)

Website

www.neurofibromatose.nl

Literatuur

Baser ME, Friedman JM, Joe H et al. Empirical development of improved diagnostic criteria for neurofibromatosis. Genet Med 2011; 13: 576-81
Evans DG. Neurofibromatosis 2. 1998 Oct 14 [Updated 2011 Aug 18]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/
Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet 2009; 373: 1974-86

49. Nijmegen breuksyndroom

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

50. NTHL1

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

51. PALB2

Zie hoofdstuk 63 RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

52. Peutz-Jeghers syndroom

Versie: 02-2022

Betrokken genen: STK11

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het STK11 -gen
Op klinische gronden kan de diagnose gesteld worden bij:

A) Een positieve familieanamnese voor PJS, en

1. ≥1 histologisch bevestigde PJS poliepen (hamartomen), of

2. Karakteristieke pigmentaties van huid en slijmvliezen

B) Een negatieve familieanamnese voor PJS, en

1. ≥2 histologisch bevestigde PJS poliepen, of

2. ≥1 histologisch bevestigde PJS poliep(en) en karakteristieke pigmentaties van huid en slijmvliezen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant
Bij ongeveer 40% van de patiënten is sprake van een de novo mutatie

Prevalentie:

Zeldzaam, ongeveer 70 families in Nederland

Kliniek:

Typische pigmentvlekjes (lentigines) vooral op lippen en wangslijmvlies, maar ook op vingertoppen (inclusief nagelbedden), tenen en zelden genitalia externa; ontstaan op kinderleeftijd en vervagen met toenemende leeftijd
Hamartomen in de tractus digestivus, met name dunne darm (zelden in luchtwegen, KNO-gebied of urinewegen)
Vanaf de kinderleeftijd kunnen hamartomen aanleiding geven tot klachten; buikpijn, acute buik door invaginatie/obstructie, rectaal bloedverlies, anemie en prolaps rectumpoliep. Het risico op invaginatie (intussusceptie) voor de leeftijd van 20 jaar is rond de 50%
Op de kinderleeftijd hormoon-producerende tumoren van testis en ovaria die aanleiding kunnen geven tot pubertas praecox (zeer zeldzaam)
Op volwassen leeftijd bovendien verhoogde kans op zowel gastro-intestinale, als extra-gastro-intestinale maligniteiten. Cumulatieve kankerrisico op de leeftijd van 60-70 jaar: mamma 19-54%, colorectum 12-39%, maag 24-29%, pancreas 11-55%, ovarium (non-epitheliaal) 10-21%, dunne darm 10-14%, long 7-17%, cervix: mucineus adenocarcinoom (adenoma malignum) 10-23%, endometrium 9%, testis tumoren 9%; cumulatief risico alle maligniteiten: 55-93%; gastro-intestinale maligniteiten (incl. pancreas): 51-63%

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Indien voldaan wordt aan de diagnostische criteria

DNA-diagnostiek:

Indien alleen pigmentaties aanwezig zijn, kan afhankelijk van type pigmentaties/huid en leeftijd van de patiënt DNA-diagnostiek overwogen worden.
Solitaire PJS-poliepen kunnen heel goed sporadisch zijn
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf 8 jaar, maar eerder is optie bijvoorbeeld bij symptomen.

Periodiek onderzoek:

Individuen met een klinische PJS diagnose en STK11-gen mutatiedragers
Controle door de (kinder)MDL-arts
Op de kinderleeftijd is het onderzoek vooral gericht op op preventie van poliep-gerelateerde complicaties (intussusceptie dunne darm).
Op latere leeftijd is het onderzoek meer gericht op vroeg-detectie van (pre)maligniteiten
Follow-up bij voorkeur in een gespecialiseerd centrum
Waarde van periodiek onderzoek en onderstaande aanbevelingen onbekend

Tabel 1. Surveillance adviezen voor Nederlandse PJS patiënten^4,7

Onderzoek*	Start leeftijd	Interval
Anamnese, lichamelijk onderzoek (incl. palpatie testes), Hb controle*	8 jaar	1 jaar
Video-capsule-endoscopie (VCE) en/of MRI-enteroclyse**	8 jaar	1-3 jaar (afhankelijk van bevindingen)
Gastroduodenoscopie	8 jaar	Indien poliepen: iedere 1-3 jaar (afhankelijk van bevindingen) Indien geen poliepen: vanaf 18 jaar iedere 1-3 jaar (afhankelijk van bevindingen)
Colonoscopie	8 jaar	Indien poliepen: iedere 1-3 jaar (afhankelijk van bevindingen) Indien geen poliepen: vanaf 18 jaar iedere 1-3 jaar (afhankelijk van bevindingen)
MRI en/of endo-echografie (EUS) pancreas	40 jaar	1 jaar (alleen in studieverband)
MRI mammae Mammografie & MRI Mammografie individueel bepaald	25 jaar 30 jaar 50 jaar 57 jaar	1 jaar 1 jaar*** 1 jaar
Cervixcytologie (ook bij HPV-), transvaginale, transvaginale echografie op indicatie	25 jaar	1 jaar

* Eerder en/of frequenter onderzoek bij klinische verschijnselen

** Indien VCE poliepen toont is MRI-enteroclyse aan te bevelen om de exacte locatie en grootte van de poliepen te bepalen. Poliepen >1,5-2 cm in diameter zijn een indicatie voor dubbel-ballon enteroscopie (DBE) met poliepectomie; bij klachten dienen kleinere poliepen verwijderd te worden.

*** Mammografie en MRI halfjaarlijks om en om

Algemeen:

Besluitvorming t.a.v. beleid en follow-up mutatiedragers bij voorkeur in multidisciplinair verband in een gespecialiseerd centrum

Website

www.erfelijkheid.nl

www.lynchpolyposis.nl

Literatuur

1.Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers
syndrome. Gastroenterology 2000; 119:1447-53

2. Hearle N, Schumacher V, Menko FH et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res 2006; 12: 3209-15

3. Mehenni H, Resta N, Park JG et al. Cancer risks in LKB1 germline mutation carriers. Gut 2006; 55: 984-90

4. Van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM et al. High Cancer Risk in Peutz-Jeghers Syndrome:
A Systematic Review and Surveillance Recommendations. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1258-64

5. Van Lier MG, Westerman AM, Wagner A et al. High cancer risk and increased mortality in patients with
Peutz-Jeghers syndrome. Gut 2011; 60: 141-7

6. Van Lier MG, Mathus-Vliegen EM, Wagner A et al. High cumulative risk of intussusception in patients with Peutz- Jeghers syndrome. Time to update surveillance guidelines? Am J Gastroent 2010;106: 940-5

7. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review
and recommendations for management. Gut 2010; 59: 975-86

8. Latchford A, Cohen S, Auth M et al. Management of Peutz-Jeghers syndrome in Children and adolescent: A position paper from ESPGHAN Polyposis working group. JPGN 2019; 68: 442-452

9. Wagner A, Aretz S, Auranen A et al. The management of Peutz-Jeghers syndrome: European Hereditary Tumour Group (EHTG) Guideline. J Clin Med 2021; 10: 473

53. PTEN hamartoom tumor syndroom

Versie: 05-2022

Voorheen Cowden syndroom en Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndroom (BRRS)

Betrokken genen: PTEN

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het PTEN -gen
Daarnaast kan op klinische gronden de diagnose worden gesteld bij aanwezigheid van 3 major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie of Lhermitte-Duclos (cerebellair gangliocytoom) of gastro-intestinale hamartomen voor moeten komen of bij aanwezigheid van 2 major criteria en 3 minor criteria

Major criteria

Mammacarcinoom
Lhermitte-Duclos
Schildkliercarcinoom (folliculair)
Macrocefalie (>97 percentiel: vrouw >58.5 cm; man >61.5 cm)
Endometriumcarcinoom
Multipele mucocutane lesies: ≥3 trichilemmomen (minstens 1 histologisch bewezen), acrale keratosen (≥3 palmoplantaire keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels) of mucocutane neurinomen (≥3), multipele (≥3) orale papillomen (tong en gingiva), met biopsie aangetoond OF door dermatoloog vastgesteld
Gastrointestinale hamartomen ≥3 (inclusief ganglioneuromen, geen hyperplastische poliepen)
Maculaire pigmentatie van de glans penis

Minor criteria

Een aan autisme verwante contactstoornis
Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele en bilaterale fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen
Lipomen ≥3
Glycogene acanthose van de slokdarm
Coloncarcinoom
Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen of multinodulair struma)
Mentale retardatie (IQ <75)
Vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën)
Niercelcarcinoom
Schildkliercarcinoom (papillair of folliculaire variant van papillair)
Testiculaire lipomatose

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant, penetrantie vrijwel 100%

Prevalentie:

Prevalentie: 1 op 200.000

Kliniek:

Op kinderleeftijd ontwikkelingsachterstand en macrocefalie. Meerderheid van patiënten ontwikkelen benigne aandoening van huid, schildklier, colon en/of mamma
Verhoogd risico op carcinoom, met name van mamma en schildklier
Hamartomateuze poliepen in gehele tractus digestivus en verhoogd risico op coloncarcinoom

Genetische basis:

Mutatie in PTEN-gen

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Tabel 1. Indicatie voor verwijzing

Volwassenen

Familiair vastgestelde PTEN-mutatie

≥2 major criteria, waarvan 1 macrocefalie

≥3 major criteria ongeacht welke

1 major en ≥3 minor criteria

≥4 minor criteria

Lhermitte Duclos

≥2 bewezen trichilemmomen

Autisme en macrocefalie

Extreme macrocefalie (man >63 cm, vrouw >60 cm)

Glycogene acanthose van de slokdarm

Gastro-intestinale hamartomen of ganglioneuromen

Schildkliercarcinoom <20 jaar

Endometriumcarcinoom <30 jaar

Kinderen

Macrocefalie en 1 of meer van de volgende verschijnselen:

- Autisme of ontwikkelingsachterstand

- Verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen, orale papillomen, maculaire pigmentatie van de glans penis

- Vasculaire anomalieën

- Gastro-intestinale poliepen

- Kanker op kinderleeftijd; schildklier en testiculaire/ovariële kiemceltumoren

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij patiënt
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek in de regel vanaf volwassen leeftijd of bij klinische verdenking op PHTS op jongere leeftijd

Periodiek onderzoek:

Er wordt geadviseerd om de ontwikkeling van kinderen met PHTS (minimaal) jaarlijks met doelgerichte anamnese en lichamelijk onderzoek te vervolgen vanaf de leeftijd van diagnose. Hierbij dient men alert te zijn op de andere verschijnselen die kunnen voorkomen bij PHTS en waar nodig te behandelen
Surveillance bij volwassen patiënten met PHTS dient bij voorkeur te worden uitgevoerd in een gespecialiseerd centrum
Surveillance protocol:

Mammae (voor vrouwen)

Van 25 tot 60 jaar: jaarlijks lichamelijk onderzoek en MRI van de mammae
Van 30 tot 60 jaar: jaarlijks mammografie
Vanaf 60 jaar kan o.b.v. de beoordeelbaarheid van het mammogram gekozen worden voor tweejaarlijkse screening via BOB, of jaarlijkse mammografie

Schildklier

<18 jaar:

Vanaf moment van diagnose jaarlijks palpatie van de schildklier door kinderarts of kinderneuroloog. Bij palpabele afwijkingen wordt geadviseerd te verwijzen naar (kinder)endocrinoloog

≥18 jaar:

Jaarlijks palpatie van de schildklier
1 x per 1-2 jaar echografie van de schildklier i.v.m. monitoren schildkiernodi (aspect en groei)
Jaarlijks bepalen van het serum TSH-gehalte

Colon

Vanaf 40 jaar 1x per 5 jaar coloscopie of frequenter afhankelijk van de bevindingen

Endometrium

Vanaf 30-jarige leeftijd bespreken van voor- en nadelen van surveillance van het endometrium (d.w.z. jaarlijkse surveillance met echografie en endometriumbiopsie)

Websites

PTEN hamartoom tumorsyndroom (PHTS) (kanker.nl)

www.kinderneurologie.eu

Literatuur

Voor de meest up to date informatie: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase
Tan MH, Mester JL, Ngeow J et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 2012; 18: 400-7
Bubien V, Bonnet F, Brouste V et al. French Cowden Disease Network. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet 2013; 50: 255-63
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M et al.Cancer risk and genotype-phenotype correlations in PTEN hamartoma tumor syndrome. Fam Cancer 2014; 13: 57-63
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M et al. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in Cowden syndrome patients. Hered Cancer Clin Pract 2010; 8: 6
Pilarski R, Burt R, Kohlman W et al. Cowden Syndrome and the PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Systematic Review and Revised Diagnostic Criteria. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1607-16

54. RAD51C

Zie hoofdstuk 63 RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

55. RAD51D

Zie hoofdstuk 63 RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

56. Retinoblastoom

Versie: 2017

Betrokken genen: RB1

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het RB1-gen
Op klinische gronden kan de diagnose gesteld worden

Kenmerken

Indien erfelijk, overerving:

Autosomaal dominant met meestal hoge penetrantie; expressie en penetrantie afhankelijk van de mutatie

Prevalentie:

1:17.000 tot 18.000 (levend)geborenen

Kliniek:

60% van patiënten:

Niet-erfelijke vorm: Rb blijft beperkt tot één oog, geen aangedane familieleden, gemiddelde diagnose leeftijd van 24 maanden

40% van patiënten:

Erfelijke vorm: uni- of bilateraal, meer aangedane familieleden (10% van patiënten) of de novo mutatie. Tumorontwikkeling kan al beginnen voor de geboorte;
- Verhoogde kans op andere primaire tumoren (cumulatief risico 28% 40 jaar na diagnose Rb), nog verder verhoogd na behandeling met radiotherapie (met name als dit plaats vindt in het eerste levensjaar)
- (Osteo)sarcomen en melanomen en boven de 40 jaar ook epitheliale tumoren zoals blaaskanker, longkanker en borstkanker
- Ongeveer 5% kans op een pineoblastoom (“trilateraal Rb”) in de eerste 5 levensjaren. Dit is een tumor in de pinealis regio met histopathologisch grote overeenkomst met Rb

Genetische basis:

Mutatie in het RB1-gen

Beleid

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie RB1-gen bij familiair of bilateraal Rb >90%
Bij unilateraal, niet-familiair Rb wordt gestart met mutatiedetectie van tumormateriaal (als enucleatie plaatsvindt) en in tweede instantie DNA-onderzoek in bloed
Als geen enucleatie heeft plaatsgevonden of als er geen ingevroren materiaal van de tumor beschikbaar is: mutatiedetectie RB1-gen in bloed
Ongeveer 15% van de unilaterale, niet familiaire Rb heeft een mutatie in het RB1-gen, waarbij >90% met huidige technieken kan worden aangetoond; restkans op erfelijke vorm van Rb na DNA-onderzoek zonder mutatie in RB1-gen: 1-1,5%
Cave mozaïcisme, bij minimaal 10% van de novo mutaties. De kans op RB1-mutatie voor siblings bij een de novo mutatie is 2-3% vanwege kiemcelmozaicisme

Kliniek:

Behandeling vindt plaats door een multidisciplinair team in het Retinoblastoom Centrum Nederland in het VUmc
Levenslange oogheelkundige controles bij dit centrum, frequentie mede afhankelijk van mutatiestatus en behandeling
Voor patiënten met erfelijk Rb is er de mogelijkheid van oncologische controles, met laagdrempelige toegang bij klachten en educatie over tweede primaire tumoren
Oogheelkundige controles van eerstegraads verwanten (kinderen en siblings) vanaf kort na de geboorte tot de leeftijd van 4 jaar, tenzij met zekerheid is uitgesloten dat het kind drager is van de familiaire mutatie, of dat het twee andere risico RB1-allelen draagt dan de aangedane sibling (koppelingsonderzoek)
Start- en stopleeftijd, frequentie, manier van onderzoek (d.w.z. wel of geen narcose) volgens schema Rb-oogartsen, afhankelijk van hoogte van risico op Rb

Website

www.retinoblastoom.nl

Literatuur

Lohmann DR, Gallie BL. Retinoblastoma. 2000 Jul 18 [Updated 2013 Mar 28]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA) University of Washington 1993-2015
Grossniklaus HE. Retinoblastoma. Fifty Years of Progress. The LXXI Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2014; 158(5): 875-91
Marees T, Moll AC, Imhof SM et al. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2008 Dec; 100(24): 1771-9
Dommering CJ, Mol BM, Moll AC et al. RB1 mutation spectrum in a comprehensive nationwide cohort of retinoblastoma patiënts. J Med Genet 2014; 51(6): 366-74
Rushlow D, Piovesan B, Zhang K et al. Detection of mosaic RB1 mutations in families with retinoblastoma. Hum Mutat 2009; 30(5): 842-51

57. Serrated polyposis syndroom

Versie: 2017

Betrokken genen: geen

Richtlijn 2015

Diagnostische criteria

Cumulatief ≥20 geserreerde poliepen verspreid in het colon, of
Cumulatief ≥5 geserreerde poliepen proximaal van sigmoïd en waarvan tenminste twee >1 cm

Kenmerken

Overervingspatroon:

Meestal sporadische patiënten
In de literatuur ook enkele families beschreven zowel met aanwijzingen voor autosomaal dominante als voor recessieve overerving

Prevalentie:

Onbekend

Kliniek:

Indeling geserreerde poliepen: hyperplastische poliepen, sessiel serrated adenomen/poliepen en traditionele serrated adenomen
Divers beeld variërend van enkele grote geserreerde poliepen in het rechterdeel van het colon tot vele kleine geserreerde poliepjes gelijkmatig verdeeld over het hele colon
Naast de geserreerde poliepen komen ook vaak “gewone” adenomen voor
Verhoogd risico op CRC; hoogte risico onbekend
Eerstegraads verwanten hebben ook een verhoogd risico op CRC

Genetische basis:

Onbekend

Beleid

DNA-diagnostiek:

MUTYH en afhankelijk van aanwezigheid verschillende soorten intestinale poliepen: mutatie-analyse van PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11, en evt. ENG-genen

Periodiek onderzoek en behandeling:

Patiënten met SPS:
- Coloscopie 1x per 1-2 jaar, afhankelijk aantal poliepen bij laatste scopie
- Alle adenomen en alle serrated poliepen ≥3 mm (zowel proximaal als distaal) verwijderen
- Overweeg chirurgische resectie (bijv. subtotale colectomie) indien endoscopische poliepectomieen niet mogelijk (bijv. wegens te veel poliepen)
Eerstegraads verwanten van patiënten met SPS:
- Coloscopie met interval van 5 jaar vanaf 45-jarige leeftijd of vanaf 5 jaar voor jongste leeftijd van diagnose. Na 2-3 maal een coloscopie zonder afwijkingen, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar te stoppen met de surveillance

Literatuur

Richtlijn Erfelijke Darmkanker 2015. Vereniging Klinische Genetica en IKNL
World Health Organization classification of tumours of the digestive system. 2010 4th ed. Lyon, France, F.T. Bosman
Rex DK, Ahnen DJ, Baron J et al. Serrated lesions of the colorectum: review and recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1315–29
Orlowska J. Serrated lesions and hyperplastic (serrated) polyposis relationship with colorectal cancer: classification and surveillance recommendations. Gastrointest Endosc 2013; 77: 858–71
Jasperson KW, Kanth P, Kirchhoff AC et al. Serrated polyposis: colonic phenotype, extracolonic features, and familial risk in a large cohort. Dis Colon Rectum. 2013; 56: 1211-6
Clendenning M, Young JP, Walsh MD et al. Germline Mutations in the Polyposis-Associated Genes BMPR1A, SMAD4, PTEN, MUTYH and GREM1 Are Not Common in Individuals with Serrated Polyposis Syndrome. PLoS One 2013; 8(6): e66705
Hazewinkel Y, Koornstra JJ, Boparai KS et al. Yield of Screening Colonoscopy in First-degree Relatives of Patients With Serrated Polyposis Syndrome. J Clin Gastroenterol 2014; 49:407-12
Boparai KS, Mathus-Vliegen EM, Koornstra JJ et al. Increased colorectal cancer risk during follow-up in patiënts with hyperplastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut 2010;59:1094-100
Hazewinkel Y, Tytgat KM, van Eeden S et al. Incidence of colonic neoplasia in patients with serrated polyposis syndrome who undergo annual endoscopic surveillance. Gastroenterology 2014; 147: 88-95

58. TMEM127

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

59. Tubereuze sclerose complex (TSC)

Versie: 2017

Betrokken genen: TSC1, TSC2

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het TSC1- of TSC2-gen
Op klinische gronden kan de diagnose TSC gesteld worden bij aanwezigheid van 2 major criteria of 1 major en 2 minor criteria; vermoedelijk TSC bij 1 major en 1 minor kenmerk

Major criteria

≥3 angiofibromen in het gelaat (80-90%) of voorhoofd plaque (20%)
≥2 niet-traumatische (peri-)unguale fibromen (20-50%)
≥3 hypomelanotische maculae (90%)
Chagrijn plek/bindweefselnevus (20-80%)
Multipele nodulaire retina hamartomen (>50%, bij 15% bilateraal)
Corticale tubers (80%)
Subependymale noduli (80%)
Subependymale reuscel astrocytoom (5-10%)
Cardiale rhabdomyomen (40-70%)
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) longen (2-49% bij vrouwen)
Renale angiomyolipomen (40-80%)

Minor criteria

Tandglazuurputjes (50-70%)
Radiaire migratie lijnen in cerebrale witte stof
Gingiva fibromen (45%)
Hamartomen buiten de nier (23%)
Achromatische retina plek
Multipele niercysten (20%)

Kenmerken

Overervingpatroon:

Autosomaal dominant, hoge penetrantie (tot 100%), de novo 75%, cave mozaïcisme

Prevalentie:

1 per 10.000 -30.000
In Nederland: 1.000-1.500 patiënten

Kliniek:

Er is een grote variabele expressie in ernst en ontstaan van de symptomen genoemd bij de major en minor criteria. Tevens kunnen andere symptomen/aandoeningen voorkomen: epilepsie (80-90%), ontwikkelingsstoornissen (60%), waaronder mentale retardatie (50%), autisme en aan autisme verwante stoornissen (25-50%), ADHD (50%), overige gedrags- en psychiatrische stoornissen, waaronder agressief gedrag (25-30%), slaapstoornissen, stemmingsstoornissen, niercelcarcinomen (2-5%), neuro-endocriene tumoren, extra-renale angiomyolipomen en multifocale micronodulaire pneumonocyten hyperplasia (40-58%). Tekenen van verhoogde intracraniële druk waaronder hoofdpijn en visusstoornissen (3%)

DNA-onderzoek:

2 genen: geen evidente geno-fenotype correlatie, behoudens in ernst (TSC2 > TSC1)
TSC1 (hamartine, 25%)
TSC2 (tuberine, 75%)
Contiguous gene deletion syndrome TSC2-PKD1

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Patiënten/families die voldoen aan de diagnose TSC of met een verdenking op TSC

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie in ruim 90% van de families die aan de diagnostische criteria voldoen

Periodiek onderzoek:

Openbare Richtlijn onder downloads, zie link: www.stsn.nl

Behandeling (in gespecialiseerd centrum/UMC):

Wijzen op de mogelijkheid van aanmelding bij het TSC Expertise centrum in Sophia- of Wilhelmina Kinderziekenhuis, of het UMCU of Erasmus MC voor volwassenen
Overweeg bij renale angiomyolipomen embolisatie of medicamenteuze therapie met mTORC1 remmers (alleen geregistreerd voor volwassenen)
Overweeg bij groeiende asymptomatische reuscelastrocytomen chirurgische verwijdering of medicamenteuze therapie met mTORC1 remmers
Informeer de ouders over de uitingsvormen van epilepsie en overweeg bij medicamenteus onbehandelbare epilepsie de mogelijkheid van epilepsiechirurgie. Onderzoek naar het effect van mTORC1 remmers wordt verricht
Volg de intellectuele en de sociaal-emotionele ontwikkeling van alle TSC-kinderen (d.m.v. Tuberous sclerosis associated neuropsychiatric disorders TAND-vragenlijst)
Informeer de ouders over ontwikkelingsgerelateerde problematiek. Indien epileptische aanvallen het leren beïnvloedt kan LWOE (Landelijk Werkverband Onderwijs en Epilepsie) worden ingeschakeld. Bij ontwikkelingsachterstand, leer- en gedragsproblemen kan men de ouders verwijzen naar "maximal-effort exercise" (www.mee.nl)
Behandeling van huidafwijkingen met zalf met mTORC1-remmers of lasertherapie
Storende fibromen in de mondholte kunnen kaakchirurgisch worden gecorrigeerd
Bij vrouwen met TSC dienen oestrogenen (OAC) en roken te worden vermeden i.v.m. verhoogd risico op LAM. Oophorectomie, progestiva en rapamycine kunnen als behandeling van LAM worden overwogen

Website

Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland

Literatuur

Curatolo EP. Tuberous sclerosis complex: from basic science to clinical phenotypes. London Mac Keith Press 2003
Gómez MR, Sampsom JR, Whittemore VH. Tuberous sclerosis, 3nd edition. New York-Oxford: Oxford University Press 1999
Management of CNS-related disease manifestations in patients with tuberous sclerosis complex. Curr Treat Options Neurol 2013; 15: 618-33
Krueger DA. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic creteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: 243-54
Geneesmiddelenbulletin, Gezichtsvelden geadviseerd bij vigabatrine. Geneesmiddelenbulletin 1998; 32: 25-6
Krueger DA, Northrup H. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 2013; 49: 255-65
Openbare Concept Richtlijn Tubereuze Sclerose Complex. Tijdschrift Neurologie en Neurochirurgie 2015; 116: 1: 3-36

60. WAGR

Hoofdstuk volgt, meer informatie is hier te vinden

61. Ziekte van Von Hippel-Lindau

Versie: 2017

Betrokken genen: VHL

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststelling van een mutatie in het VHL-gen
Typische VHL-geassocieerde tumoren zijn hemangioblastomen van de retina, cerebellum en myelum, feochromocytomen, niercelcarcinomen, tumoren van de saccus endolymphaticus en multipele pancreascysten
Op klinische gronden kan de diagnose VHL worden gesteld:
- Bij een patiënt met een typische VHL-tumor in combinatie met een positieve familieanamnese (tenminste een eerstegraads verwant met een typische VHL-tumor)
- Bij een patiënt met een negatieve familieanamnese met ≥2 hemangioblastomen, of een hemangioblastoom in combinatie met een andere typische VHL-tumor

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant, met hoge penetrantie (circa 100% bij 60 jaar)

Prevalentie:

2-3 op 100.000

Kliniek:

Combinatie van: hemangioblastoom in retina (40-60%) en cerebellum en myelum (55-60%), niercelcarcinoom (20-40%), feochromocytoom (0-20%), cysten in nieren/pancreas en epididymis/ligamentum latum uteri (15-55%), neuroendocriene pancreastumoren (5-20%), endolymphatic sac tumor van het binnenoor (>10%)
Tumoren manifesteren zich op jonge leeftijd, gemiddelde leeftijd: retinale hemangioblastomen: 24 jaar; feochromocytomen: 28 jaar; cerebellaire hemangioblastomen: 30 jaar; niercelcarcinoom: 36 jaar

Genetische basis:

VHL-gen, variabele expressie, de novo 20%, cave mozaïcisme

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Zie diagnostische criteria

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie in >95% van de families
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jonge leeftijd (5 jaar)
Overweeg somatische mutatie-analyse in tumorweefsel indien geen VHL-mutatie in lymfocyten-DNA aangetoond wordt

Periodiek onderzoek:

Bij patiënten, eerstegraads verwanten van patiënten en mutatiedragers
Vanaf 5 jaar: 1x per jaar oogheelkundig onderzoek
Vanaf 5 jaar tevens: 1x per jaar anamnese, lichamelijk onderzoek, bloeddruk, bepaling in bloed van creatinine en (nor)metanefrine (metanefrines in bloed is 1^e keus, alternatief is meting van metanefrines in 24-uurs urine) gezien kans op feochromocytoom op jongere leeftijd, bij klachten of klinische suspectie eerder
Vanaf 15 jaar tevens: 1x per 2 jaar MRI-cerebellum/myelum en bovenbuik (cave gebruik gadolineum bij nierfunctiestoornis), bij MRI-afwijkingen eventueel frequenter onderzoek, in bovenbuik kunnen MRI en echo jaarlijks worden afgewisseld bij verdenking neuro-endocriene tumor ook met endo-echografie (EUS)
Baseline audiogram (bij kinderen op 15-jarige leeftijd), op indicatie MRI-binnenoor, audiogram (gehoorverlies, tinnitus)
Op indicatie neurologisch onderzoek
Op indicatie echo scrotum bij mannen in fertiele leeftijd
Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden

Website

www.vonhippellindau.nl

Literatuur

Hes FJ, Los M, Luijt van der RB. Van gen naar ziekte; de ziekte van Von Hippel-Lindau. Ned Tijdschr Geneesk 2002; 146: 1364-7
Hes FJ, Luijt van der RB. De ziekte van Von Hippel-Lindau: richtlijnen voor diagnose en periodiek onderzoek. Namens de landelijke VHL-werkgroep. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144: 505-9
Lonser RR, Glenn GM, Walther M et al. Von Hippel-Lindau disease. Lancet 2003; 361: 2059-67
Ong KR, Woodward ER, Killick P et al. Genotype-phenotype correlations in Von Hippel-Lindau disease. Human Mutation 2007; 28: 143-9
Kruizinga RC, Sluiter WJ, de Vries EG et al. Calculating optimal surveillance for detection of von Hippel-Lindau-related manifestations. Endocr Relat Cancer 2013; 21: 63-71
Maher ER, Neumann HPH, RichardS. Von Hippel–Lindau disease: A clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2011; 19(6): 617–623
Frantzen C, Klasson TD, Links TP et al. Von Hippel–Lindau syndrome. Gene Reviews www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/

70. Pre�mplantatie genetische test (PGT)

Als een paar bij de counseling aangeeft de geboorte van een kind met een erfelijk tumorsyndroom te willen voorkomen, zijn er een aantal opties. Keuzehulpen op internet rondom kinderwens bij kanker kunnen het paar helpen bij hun keuze. Enkele tientallen dragers van een erfelijke aanleg voor een tumorsyndroom kiest jaarlijks voor preïmplantatie genetische test (PGT). Bij PGT wordt na een IVF-procedure in een vroeg embryonaal stadium één of enkele cel(len) getest op de erfelijke aanleg, waarna een embryo zonder erfelijke aanleg teruggeplaatst wordt in de baarmoeder.

Organisatie

PGT Nederland is een samenwerkingsverband tussen het Maastricht UMC+, de vergunninghouder voor PGT en de afdelingen gynaecologie van het UMC Utrecht, het UMC Groningen en het Amsterdam UMC.
De genetische analyse vindt plaats in Maastricht
De IFV-behandeling en begeleiding kunnen in Maastricht of in een van de geliëerde UMC's plaatsvinden (transport PGT)

Ziektebeelden die in aanmerking komen voor PGT

Op dit moment is PGT voor de volgende aandoeningen al verricht: Erfelijke borst- en eierstokkanker (BRCA1/2), Erfelijk melanoom (CDKN2A), Familiaire Adenomateuze Polyposis (APC), Hereditair Diffuus Maagcarcinoom (CDH1), Hereditaire Leiomyomatosis en Niercelcarcinoom (FH), Li-Fraumeni syndroom (TP53), Lynch syndroom, Multipele Endocriene Neoplasie type 1 en 2, Neurofibromatose type 1 en 2, Erfelijke paragangliomen (SDHB), Peutz-Jeghers syndroom (STK11), Hamartoom tumor syndroom PTEN (PHTS), Tubereuze Sclerose Complex type 1 en 2 (TSC1/2), Von Hippel-Lindau syndroom (VHL). Erfelijke borst- en eierstokkanker is de meest voorkomende indicatie voor PGT
Voor andere tumorsyndromen toetst de werkgroep PGT in het Maastricht UMC of de betreffende aandoening binnen de grenzen ligt van wat ethisch en maatschappelijk aanvaardbaar is. Als er sprake is van een nieuwe indicatie zal die voorgelegd worden aan de landelijke indicatiecommissie PGT

Aandachtspunt bij PGT voor erfelijk tumorsyndroom

Gezondheid en het tumorrisico van de aanstaande ouders
Als de vrouw een sterk verhoogd risico heeft op kanker of al kanker heeft gehad is multidisciplinaire evaluatie voor de start van de IVF/PGT-behandeling nodig

Verwijzing

Patiënten met een erfelijke aanleg en interesse in PGT, kunnen zich laten verwijzen door huisarts of specialist voor een informatief gesprek in een van de deelnemende centra
Bij vragen kan contact op worden genomen met: Prof. C.E.M. de Die-Smulders, MUMC

Meer informatie is te vinden via de website www.pgtnederland.nl

72. Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)

De Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) is de wetenschappelijke vereniging voor medisch specialisten en andere zorgverleners binnen de klinische genetica (erfelijkheidsadvisering).
De VKGN wil de kwaliteit van de klinische genetische zorg in Nederland bewaken en verbeteren. Als belangenbehartiger stimuleert en ondersteunt zij de maatschappelijke positie van het specialisme en haar beroepsbeoefenaren. De VKGN heeft samenwerkingsverbanden met de Nederlandse Vereniging voor Humane Genetica (NVHG) en de Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL).

Voor informatie over de Vereniging Klinische Genetica Nederland: www.vkgn.org

Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)

De Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO) is een werkgroep van de Vereniging Klinische Genetica Nederland die zich onder andere richt op het ontwikkelen van richtlijnen op het gebied van de erfelijke tumoren. Daarnaast stimuleert de WKO de implementatie van wetenschappelijke onderzoeksresultaten in de patiëntenzorg en is het een forum voor bespreking van casuïstiek en het initiëren van (multicenter) wetenschappelijk onderzoek.

Bestuur WKO:

Voorzitter: Dr. C.M. Kets, e-mail: marleen.kets@radboudumc.nl

Secretaris: Dr. S. Moghadasi, e-mail: S.Moghadasi@lumc.nl

Adres:

Secretaris: Afdeling Klinische Genetica, Leids Universitair Medisch Centrum, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden. Tel 071-5268033, fax 071-5266749.

Voorzitter: Afdeling Genetica Radboudumc, postbus 9101, code 836, 6500 HB Nijmegen.
Tel 024-3653678.

73. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren

Doelstellingen

Voorlichting over erfelijke vormen van kanker
Bevorderen periodiek onderzoek in families belast met erfelijke kanker, met name waarborgen continuïteit van het periodiek onderzoek
Bevorderen wetenschappelijk onderzoek, met name evalueren waarde periodiek onderzoek en effectiviteit risicoreducerende operaties op lange termijn

Werkwijze

Ad 1.

Voorlichting aan huisartsen en specialisten
Het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal voor patiënten en hun familieleden
Het ontwikkelen van richtlijnen voor beleid

Ad 2.

Registratie van persoons- en medische gegevens van patiënten en hun familieleden
Follow-up systeem periodieke controles
Registratie van uitslagen van de onderzoeken
Ontwikkelen uniforme protocollen voor periodiek onderzoek
Informeren van specialisten indien beleid bij een bepaald syndroom wordt gewijzigd

Ad 3.

Beschikbaar stellen van anonieme gegevens voor wetenschappelijk onderzoek

Toelichting

In Nederland bestaat sinds 1985 een registratie van families met erfelijke kanker. Het doel van deze registratie is zorg te dragen voor de voortgang van het periodieke onderzoek dat in de meeste gevallen levenslang moet plaatsvinden. Omdat de ervaring heeft geleerd dat de voortgang van het onderzoek vaak wordt verstoord door bijvoorbeeld pensionering of overlijden van de behandelend arts of verhuizing van de familieleden, is door het registratiecentrum een follow-up systeem opgezet. Vanuit het centrum worden de behandelend specialisten eraan herinnerd dat een bepaald familielid weer gecontroleerd moet worden. De uitslagen van het onderzoek worden door het centrum verzameld hetgeen regelmatige evaluatie en zonodig bijstelling van de controle mogelijk maakt. Bovendien draagt de registratie er zorg voor dat dezelfde protocollen worden geadviseerd in de verschillende takken van een familie welke veelal verspreid door het land wonen. Vanuit de Poliklinieken Erfelijke Tumoren of door de specialist die het periodieke onderzoek verricht, worden de personen met een verhoogd risico bij de StOET aangemeld.

Ziektebeelden waarvoor registratie bestaat

Privacy-regelement

Zoals wettelijk verplicht is de registratie van families met erfelijke kanker aangemeld bij het College Bescherming Persoonsgegevens. Er is een reglement opgesteld waarin de bewaking van de gegevens is vastgelegd. In dit reglement zijn ook de rechten van de geregistreerde personen opgenomen, zoals het recht op inzage, correctie en vernietiging van de gegevens. Op de naleving van dit reglement wordt toegezien door een Commissie van Toezicht waarin een arts, een jurist en patiënten zitting hebben. Iedere geregistreerde kan bij vragen, onzekerheden en/of klachten een beroep doen op deze commissie.

Aanmelding van families

Website: www.stoet.nl
Emailadres: zorgmail@stoet.nl
Telefonisch: 071 - 5261 024
Schriftelijk:

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren
Rijnsburgerweg 10
Poortgebouw Zuid
2333 AA Leiden

62. Li-Fraumeni syndroom

Versie: 11-2021

Betrokken genen: TP53

Klinisch-diagnostische criteria/genetische diagnose:

Vaststellen van een mutatie in het TP53-gen
Voor de identificatie van het TP53-gen werd de diagnose op klinische gronden gesteld:

Klassiek Li-Fraumeni syndroom (LFS):

Sarcoom < 45 jaar plus
Kanker < 45 jaar bij een eerstegraads verwant plus
Kanker < 45 jaar of sarcoom bij een eerste- of tweedegraads verwant in dezelfde tak van de familie

Li-Fraumeni-like syndroom:

Kanker op kinderleeftijd of sarcoom, hersentumor of bijnierschorskanker < 45 jaar plus
Sarcoom, mammacarcinoom, hersentumor, leukemie of bijnierschorskanker bij een eerste- of tweedegraads verwant plus
Kanker < 60 jaar bij een eerste- of tweedegraads verwant in dezelfde tak van de familie

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant
De novo (mozaiek) mutaties zijn beschreven (7-24%, 2018 de novo 14%, daarvan 1/5 mozaiek, zie ref 16)

Prevalentie:

De prevalentie van pathogene TP53 mutaties in de bevolking wordt geschat op 1:4500.

Kliniek:

Hoog risico op uiteenlopende typen maligne tumoren op de kinderleeftijd en jongvolwassen leeftijd; de meest voorkomende tumoren zijn mammacarcinoom, sarcoom, hersentumor en bijnierschorskanker.
Kankerrisico’s (getallen uit TP53-mutatie families uit Franse studie, zie ref 10):

Lifetime (alle mutatiedragers) 78%

Tot 5 jaar 22%

Tot 20 jaar 41%

Er is een verhoogd risico op multipele primaire tumoren (treedt op bij 40% van de mutatiedragers)
Het kankerrisico is afhankelijk van het type mutatie. Dominant-negatieve missense mutaties geven de hoogste risico’s met al een hoge penetrantie op kinderleeftijd. Loss-of-function mutaties worden met name gevonden in families met tumoren op volwassen leeftijd.
Radiotherapie en genotoxische chemotherapie kunnen bijdragen aan het ontstaan van multiple primaire tumoren. Waar mogelijk dienen deze vormen van behandeling vermeden te worden, waarbij curatie van de tumor wel eerste prioriteit heeft.

Genetische basis:

TP53-gen (chromosoom 17)

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie bij LFS 75%, bij LFL 40% en bij positieve Chompret-criteria 29-35%

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de Klinische Genetica voor counseling en DNA-diagnostiek bij:

Een TP53 mutatie in de familie
Patiënten met een familieanamnese die voldoet aan de in 2015 gereviseerde Chompret criteria:
- Tumor uit LFS-spectrum (sarcoom, mammacarcinoom, hersentumor of bijnierschorskanker) < 46 jaar plus
- Tumor uit LFS-spectrum (behalve mammacarcinoom als bij proband mammacarcinoom werd geconstateerd) < 56 jaar of multipele primaire tumoren bij een eerste- of tweedegraads verwant
Daarnaast zijn er indicaties om TP53 diagnostiek aan een individu aan te bieden onafhankelijk van de familieanamnese (Cave mozaicisme):
- Her2+ mammacarcinoom >25 jaar en ≤ 35 jaar (afwijkend van Chompret criteria, o.b.v. Nederlandse data)
- Mammacarcinoom ≤ 25 jaar ongeacht Her2 receptor status
- Multipele primaire tumoren, waarvan er twee een sarcoom, hersentumor, mammacarcinoom of bijnierschorskanker zijn, de eerste <46 jaar
- Bijnierschorskanker ongeacht de leeftijd
- Choroid plexus carcinoom ongeacht de leeftijd
- Rhabdomyosarcoom van embryonaal anaplastisch subtype ongeacht de leeftijd of embryonaal rhabdomyosarcoom < 4 jaar.
- Acute lymfatische leukemie van het laag-hypodiploide subtype
- Sonic-Hedgehog medulloblastoom zonder andere kiembaan genetische verklaring

Ter overweging:

Mammacarcinoom (inclusief DCIS) <31 jaar (mutatiedetectiekans 1-8%) (volgens Chompret criteria)

Gezien beperkingen in mogelijkheden van vroege opsporing en behandeling van het volledige spectrum van tumoren bij TP53-mutatiedragers dient diagnostisch en presymptomatisch DNA-onderzoek zorgvuldig afgewogen te worden. Er is wel aangetoond dat toepassing van surveillance tot gezondheidswinst kan leiden (Villani et al 2011 en 2016). Sindsdien is in meerdere landen in studieverband gestart met uitgebreidere surveillance in TP53-mutatiedragers.

Periodiek onderzoek:

Voor kinderen wordt de zorg geconcentreerd in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Het precieze surveillance beleid is, in lijn met de ERN–Genturis LFS richtlijn (ref. 13), afhankelijk van de familieanamnese en de TP53 variant en bestaat minimaal uit:

Elke 6 maanden lichamelijk onderzoek.
Elke 6 maanden echo-onderzoek van de buik.

Voor kinderen met een hoog-penetrante TP53 variant* geldt verder:

Jaarlijks een total body MRI-scan en jaarlijks een MRI-hersenen. Deze worden alternerend verricht, dus elk half jaar een MRI-scan. Bij jonge kinderen worden deze scans onder narcose verricht.

* Dit betreft met name de dominant-negatieve missense varianten en de varianten die al eerder met kinderkanker geassocieerd zijn.

Voor personen vanaf 18 jaar wordt de zorg geconcentreerd in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (poli interne geneeskunde):

Jaarlijkse lichamelijk onderzoek.
Vanaf 18 jaar jaarlijks een total body MRI-scan en een MRI-hersenen.
Iedere 5 jaar een coloscopie vanaf 20 jaar, eenmalig onderzoek H. Pylori.
Eenmalig een verwijzing naar de dermatoloog voor beoordeling van het huidtype en voorlichting over herkennen van huidkanker.
Jaarlijks MRI-onderzoek van de borsten vanaf 18 jaar voor vrouwen. Dit advies geldt ook voor vrouwen met 50% kans op een pathogene TP53 variant.

Algemeen:

Besluitvorming t.a.v. beleid en follow-up van mutatiedragers bij voorkeur in multidisciplinair verband (afdeling Klinische Genetica/Polikliniek Familiaire Tumoren AVL/Prinses Máxima Centrum)

Belangengroep Li-Fraumeni families

Oosterhaven 29, 1671 AB Medemblik

Tel: 0227-547700

Website: http://www.li-fraumeni.nl

Literatuur

Li FP, Fraumeni JF, Jr., Mulvihill JJ et al: A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988; 48: 5358-5362
Bougeard G, Sesboue R, Baert-Desurmont S et al: Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. J Med Genet 2008; 45: 535-538
Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH et al: Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol 2009; 27: 1250-1256
Limacher JM, Frebourg T, Natarajan-Ame S, and Bergerat JP: Two metachronous tumors in the radiotherapy fields of a patiënt with Li- Fraumeni syndrome. Int J Cancer 2001; 96: 238-242
Kemp CJ, Wheldon T, and Balmain A: p53-deficient mice are extremely susceptible to radiation-induced tumorigenesis. Nat Genet 1994; 8: 66-69
Krutilkova V, Trkova M, Fleitz J et al: Identification of five new families strengthens the link between childhood choroid plexus carcinoma and germline TP53 mutations. Eur J Cancer 2005; 41: 1597-1603
Preston DL, Mattsson A, Holmberg E et al. Radiation effects on breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts. Radiat Res 2002; 158: 220-235
McCuaig JM, Armel SR, Novokmet A et al. Routine TP53 testing for breast cancer under age 30: ready for prime time? Fam Cancer 2012;11:607-613.
Villani A, Tabori U, Schiffman J et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):559-67.
Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman J-M et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015 May 26, published online
Villani A, Shore A, Wasserman JD et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 2016, 17, 1295-1305.
Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 2017
Frebourg T, Bajalica-Lagercrantz S, Oliveira C et al. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet 2020, 28, 1379-1386
Evans DG, Woodward ER, Bajalica-Lagercrantz S et al. Germline TP53 Testing in Breast Cancers: Why, When and How? Cancers 2020, 12, 3762
de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T et al. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: A gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019 Jan; 40(1):97-105.
Renaux-Petel M, Charbonnier F, Thery JC et al. Contribution of the novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 2018;55:173-80

63. RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

Versie: 02-2022

Betrokken genen: RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vaststellen van een ( waarschijnlijk) pathogene variant in het RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2-, ATM- of BARD1-gen.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant (heel zelden homozygotie of compound heterozygotie)

Prevalentie:

Bij <2.5% van patiënten met ovariumcarcinoom komt een pathogene variant in RAD51C, RAD51D, BRIP1 of PALB2 voor.
Bij ~1.5% van de patiënten met mammacarcinoom komt een pathogene variant in RAD51C, RAD51D, PALB2, ATM of BARD1 voor.

Kliniek:

Het geschatte lifetime risico ( tot 80-jarige leeftijd) op mamma-en/of ovariumcarcinoom) bij de verschillende genen is weergegeven in de onderstaande tabel:

Gen	Lifetime risico op mammacarcinoom	Lifetime risico op ovariumcarcinoom^#
RAD51C	15-30%*	5-13%
RAD51D	15-30%*	5-13%
BRIP1	niet verhoogd	~6%
PALB2	45-65%	3-5%
ATM	20-45%	<3%
BARD1	15-30%*	niet verhoogd

^#ingeschat risico op ovariumcarcinoom kan hoger zijn indien ovariumcarcinoom bij naaste verwanten voorkomt.
*risico-inschatting gebaseerd op weinig data van populatie studies, ingeschat risico hoger bij familiair voorkomen van mammacarcinoom

RAD51C-, RAD51D-, PALB2- en BARD1-mutaties zijn geassocieerd met Oestrogeen-receptor negatief / triple negatief mammacarcinoom.
Er is onvoldoende bekend over het risico op contralateraal mammacarcinoom.
Het risico op ovariumcarcinoom wordt hoger ingeschat indien ovariumcarcinoom bij naaste verwanten is voorgekomen.
Voor gepersonaliseerde inschatting van het risico op kanker (eerste diagnose kanker bij mutatiedrager) kan een risicopredictiemodel zoals BOADICEA worden gebruikt.

Genetische basis:

RAD51C-gen
RAD51D-gen
BRIP1-gen
PALB2-gen
ATM-gen
BARD1-gen

Beleid

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie in circa 10% van verwezen patiënten met mamma/ovariumcarcinoom indien
panels gebruikt worden met de genen en BRCA1/BRCA2, CHEK2 (zie andere hoofdstukken),
RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1.
Mutatie-analyse bij voorkeur bij patiënt met mamma- en/of ovariumcarcinoom
Indien mutatie bekend; Welke familieleden in aanmerking komen voor DNA-onderzoek en de
aanvraag van DNA-onderzoek wordt door een klinisch genetische zorgprofessional bepaald.
- Presymptomatisch onderzoek bij vrouwelijke familieleden indien dragerschap
  consequenties heeft voor het medische advies, indien van toepassing vlak vóór de
  leeftijd waarop de medische adviezen gelden.
- DNA-onderzoek in het belang van het familieonderzoek ( bv herkomst aanleg of in
  het belang van nageslacht).

Preventie:

Beleid ten aanzien van het verhoogde risico op mammacarcinoom
Voor gepersonaliseerde inschatting van het borstkankerrisico bij ATM-, RAD51C-, RAD51D- en
BARD1-mutatiedragers kan een risicopredictiemodel zoals BOADICEA worden gebruikt in het belang
van het controleadvies.
Voor periodiek onderzoek van mammae komen in aanmerking:

Vrouwen met een mutatie in RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2-, ATM- of BARD1-gen indien
het gepersonaliseerde ingeschatte risico op borstkanker op ≥20% wordt geschat.
Niet geteste vrouwen uit families met een PALB2-mutatie met 50% risico op dragerschap.

Bij PALB2-mutatiedraagsters is het advies:

vanaf 30-60-jarige leeftijd jaarlijks MRI en mammografie en consult mammapoli
vanaf 60-75-jarige leeftijd jaarlijks mammografie en consult mammapoli. In geval van
heterogeen dens of zeer dens fibroglandulair weefsel (ACR 3 of 4) wordt alternerend
mammografie en MRI (als jaarlijkse beeldvorming) geadviseerd.

Bij ATM-mutatiedraagsters, uitgezonderd draagsters van c.7271T>G mutatie*, is het advies:

Indien het lifetime risico op < 30% wordt geschat:

vanaf 40 tot 50 jaar jaarlijks mammografie, aan te vragen door de huisarts
vanaf 50 tot 75 jaar deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker

Indien het lifetime risico op ≥ 30% wordt geschat:

vanaf 35-60 jaar, jaarlijks mammografie en consult mammapoli
Vanaf 60-75 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker

*Voor c.7271T>G-mutatiedragers komen de borstcontroleadviezen overeen met BRCA2-
mutatiedraagsters

Voor de genen RAD51C, RAD51D en BARD1 zijn nog geen adviezen geformuleerd in de richtlijn
borstkanker. Vooruitlopend hierop en de resultaten van de Famriskstudie meewegend is vooralsnog
het advies bij RAD51C-, RAD51D- en BARD1-mutatiedragers:

Indien het lifetime risico op > 20% en < 30% wordt geschat:

Vanaf 40 tot 60 jaar jaarlijks consult op mammapoli en beeldvormend onderzoek waarbij MRI
en mammografie worden afgewisseld
Vanaf 60-75 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker

Indien het lifetime risico op > 30% wordt geschat:

Vanaf 35-40 jaar een maal per 1.5 jaar consult mammapoli en MRI onderzoek
Vanaf 40 tot 60 jaar jaarlijks consult op mammapoli en beeldvormend onderzoek waarbij MRI
en mammografie worden afgewisseld
Vanaf 60-75 jaar deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker

Indien het gepersonaliseerde risico op mammacarcinoom sterk verhoogd wordt ingeschat kan een
bilaterale profylactische mastectomie overwogen worden bij PALB2-mutatiedragers.

Omdat het borstkankerrisico beduidend lager is vergeleken met BRCA/PALB2-mutatiedraagsters en er nog onvoldoende gegevens zijn over de toegevoegde waarde van een preventieve mastectomie bij ATM-, RAD51C-, RAD51D- en BARD1-mutatiedraagsters wordt dit niet geadviseerd.

Beleid ten aanzien van verhoogd risico op ovariumcarcinoom:

Het risico op ovariumcarcinoom wordt bij BARD1-mutatiedragers niet verhoogd ingeschat en
bij ATM-mutatiedragers op < 3% tot 80-jarige leeftijd geschat. Voor hen gelden geen
adviezen ten aanzien van het risico op ovariumcarcinoom, tenzij de familieanamnese hiertoe
aanleiding geeft.
Het risico op ovariumcarcinoom is bij RAD51C-, RAD51D-, BRIP1- en PALB2-mutatiedragers
verhoogd. Het risico op ovariumcarcinoom is sterker verhoogd indien eierstokkanker bij
familieleden voorkomt. Voor gepersonaliseerde inschatting van het risico op
ovariumcarcinoom van huidige tot 80-jarige leeftijd kan bij RAD51C-, RAD51D-, BRIP1- en
PALB2-mutatiedragers een risicopredictiemodel zoals BOADICEA worden gebruikt.
Periodiek onderzoek adnexa wordt niet geadviseerd.
Afhankelijk van het geschatte risico kan een mutatiedraagster verwezen worden naar een
gynaecoloog met aandachtsgebied erfelijke kanker voor informatie over de voor- en nadelen
van een risico reducerende salpingo-oöphorectomie (RRSO) en de timing ervan.
- Bij RAD51C-, RAD51D- en BRIP1- en PALB2-mutatiedragers kan een Risico Reducerende
  Salpingo-Oöphorectomie(RRSO) worden overwogen indien het risico op
  ovariumcarcinoom van huidige tot 80-jarige leeftijd rond 5% of meer wordt geschat.
- In het algemeen wordt de diagnose ovariumcarcinoom bij een RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-,
  PALB2- en ATM-mutatiedraagsters op relatief oudere leeftijd gesteld en wordt het risico
  vóór 50-jarige leeftijd laag ingeschat.
- Er kan geen duidelijk leeftijdsadvies gegeven worden op basis van de literatuur. Timing
  van RRSO moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen van de acute menopauze en
  kan afhankelijk van de leeftijdsgebonden ingeschatte risico’s mogelijk worden uitgesteld
  tot perimenopauzaal.

Algemeen:

Besluitvorming ten aanzien van beleid bij RAD51C-, RAD51D-, BRIP1-, PALB2-, ATM- of BARD1-
mutatiedragers bij voorkeur in multidisciplinair verband in een expertise centrum.

Website

www.canrisk.org

www.vkgn.org/voorlichting/informatiebrieven/oncogenetica

Literatuur

Richtlijnen Mammacarcinoom 2012, update 2016
Richtlijn Erfelijk en Familiair Ovariumcarcinoom 1.0
Pavanello M et al. Rare Germline Genetic Variants and the Risks of Epithelial Ovarian Cancer.
Cancers (Basel). 2020 Oct 19;12(10):3046. doi: 10.3390/cancers12103046. PMID: 33086730; PMCID: PMC7589980
Dorling et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021 Feb 4;384(5):428-439. doi: 10.1056/NEJMoa1913948
Yang et al. Cancer Risks Associated With Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International
Study of 524 Families. J Clin Oncol 2020 Mar 1;38(7):674-685. doi: 10.1200/JCO.19.01907.
Lee et al. BOADICEA: a comprehensive breast cancer risk prediction model incorporating genetic
and nongenetic risk factors. Genetics in Medicine. Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1708-1718
Carver et al. CanRisk Tool-A Web Interface for the Prediction of Breast and Ovarian Cancer Risk and
the Likelihood of Carrying Genetic Pathogenic Variants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021
Mar;30(3):469-473. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1319. Epub 2020 Dec 17.

64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)

Versie: 02-2022

Klinisch-diagnostische criteria:

Vaststelling van een pathogene variant in POLE of POLD1-gen (in het exonuclease domein)

Kenmerken:

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam, ongeveer 1/100 tot 1/300 van polyposis patiënten (meer dan 10 adenomateuze poliepen en 1/1000 van colorecaal carcinoom (CRC) patiënten.
Wereldwijd 29 POLE families (105 aangedane familieleden) en 12 POLD1 families (43 aangedane familieleden met de variant) (Palles 2021, Legrand 2021).

NB: somatisch mutaties komen vaker voor: 1% van de CRC en 8% van endometriumcarcinomen hebben somatische POLE mutaties (POLD1 zeldzaam) (Palles 2018).

Kliniek:

Variabel, ook afhankelijk van gen. Mannen iets hoger darmkanker risico dan vrouwen.
POLE
- Colorectaal carcinoom (CRC) beschreven bij 45% (n=74/105), levenslang risico rond 90% (75% tot 70 jaar) indien geen screening (mediane leeftijd 43 jaar, range 14-78 jaar) (Palles 2021, Hamzaoui 2020).
- Patiënten ontwikkelen tussen de 0-100 adenomateuze poliepen (mediaan 12 poliepen, mediane leeftijd 36 jaar, range 21-58 jaar). Ook serrated poliepen zijn beschreven (Palles 2021).
- Duodenumcarcinoom in 10% beschreven (n=10/105) (mediane leeftijd 54 jaar), duodenum adenomen in 15%. (Palles 2021).
- Endometriumcarcinoom gemeld in 12% (n=5/43), 1 casus jonger dan 50 jaar. Cumulatief risico tot 70 jaar ongeveer 25% (Palles 2021).
- Ovariumcarcinoom in 12% gerapporteerd (n=5/43 vrouwen), geen histologie bekend, leeftijd 33-45 jaar (Palles 2021).
- Mammacarcinoom gemeld in 14% (n=6/43) mediane leeftijd 49 jaar, range 38–65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 20%. Histologie en hormoonstatus niet bekend.
- Hersentumoren gemeld in 9% (n=9/105), waarvan 6x glioblastoom. Leeftijden 15-61 jaar (Palles 2021), cumulatief risico is ongeveer 19% tot 70 jaar (Hamzaoui 2020).
POLD1
- CRC in 44% (n=12/27), levenslang risico tot 50% indien geen screening, mediane leeftijd 41 jaar (Palles 2021).

- Patiënten ontwikkelen meestal tussen de 2 en 70 adenomateuze poliepen (mediaan n=13, soms minder dan 10, mediane leeftijd 43 jaar) (Palles 2021).
- Duodenumcarcinoom is niet gerapporteerd, duodenum adenomen aanwezig in 9% (n= 2/27) (Palles et al 2021).
- Endometriumcarcinoom gemeld in 53% (n=9/15), waarvan 3 x jonger dan 50 jaar levenslang risico rond de 75% (Palles 2021).
- Ovariumcarcinoom in 1/23 (4%) vrouwen gerapporteerd (geen histologie bekend) (Palles 2021, 1 in Legrand 2021).
- Mammacarcinoom in 4/17 (24%) (mediane leeftijd 62 jaar, range 52– 65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 30% (Palles 2021).
- Hersentumoren in 1 patiënt (1/105, 1%), dit betrof een astrocytoom.
Geen genotype-fenotype associaties nochtans beschreven (Hamzaoui 2020).

Genetische basis:

POLE (exonuclease domein, aminozuren 268–471)
POLD1 (exonuclease domein, aminozuren 304–533) (Palles 2021).

Beleid

Indicatie verwijzing naar klinisch geneticus voor counseling zoals beschreven in de richtlijn erfelijke darmkanker:

Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
Patiënten met darmkanker onder de 40 jaar met of zonder MMR deficiëntie (bij wie geen kiembaan MMR mutatie is aangetoond)

NB: patiënten met CRC>40 zonder MMR deficiëntie maar wel verdachte familiegeschiedenis verwijzing eventueel in overleg met KG.

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse POLE en POLD1 bij nieuwe patiënten afhankelijk van voorgeschiedenis en familieanamnese, vrijwel altijd als onderdeel van genpanel analyse.

Mutatiedetectie: ~0,1-0,3% bij polyposis en darmkanker patiënten.

NB:

Een ultramutator fenotype in de tumor (> 100 varianten per megabase) is een aanwijzing voor een POLE/D mutatie, zowel kiembaan als somatisch (Hamzaoui 2020).
Er komt ook mismatch repair deficiëntie/ microsatelliet instabiliteit voor bij PPAP, in 14% van CRC’s (Palles et al).

Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf 18 jaar voor familieleden.

Periodiek onderzoek /preventieve ingreep:

Vanaf 18-20 jaar: 1 keer per 1-2 jaar darmonderzoek (=colonoscopie).
Vanaf 25 jaar: 1 keer per 1-5 jaar (frequentie afhankelijk van de bevindingen) maag/dunne darmonderzoek (=gastroduodenoscopie).
Vanaf 35 jaar: verwijzing naar gynaecoloog voor counseling ten aanzien van controle, van 40 tot 60 jaar: 1 keer per jaar gynaecologisch onderzoek en preventie mogelijkheden.
Besproken zal worden de mogelijkheid van preventieve uterusextirpatie en adnex extirpatie als er geen kinderwens meer is. De leeftijd waarop zal individueel worden bekeken.
Vanaf 40 tot 60 jaar: jaarlijks alternerend mammografie en MRI + jaarlijks policontact.
Vanaf 60 tot 75 jaar: screening via het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

Literatuur:

Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):136-44.
Mur et al. Role of POLE and POLD1 in familial cancer. Genet Med. 2020 Dec;22(12):2089-2100. doi: 10.1038/s41436-020-0922-2. Epub 2020 Aug 14.
Palles C, Martin L, Domingo E, Chegwidden L, McGuire J, Cuthill V, Heitzer E; CORGI Consortium, Kerr R, Kerr D, Kearsey S, Clark SK, Tomlinson I, Latchford A. The clinical features of polymerase proof-reading associated polyposis (PPAP) and recommendations for patient management. Fam Cancer. 2021 May 5.
Legrand C, Lebrun M, Naïbo P, Peysselon M, Prieur F, Kientz C, et al. A novel POLD1 pathogenic variant identified in two families with a cancer spectrum mimicking Lynch syndrome. Eur J Med Genet. 2021 Dec 23;65(2):104409.
Palles C. Latchford A., Valle L. Adenomatous Polyposis Syndromes: Polymerase Proofreading-Associated Polyposis. In: Valle L, Gruber S, Capella G., eds. Hereditary ColorectalCancer. Springer, Cham; 2018
Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020 Sep;22(9):1533-1541.

71. Poliklinieken Klinische Genetica

Afdelingen klinische genetica zijn verbonden aan de universitair medische centra en het AVL-NKI met als doelstellingen

1. Patiëntenzorg

Familieonderzoek
Informatie verstrekken over erfelijkheid van de aandoening
Risico-inschatting
Moleculair genetisch onderzoek
Advies voor periodiek onderzoek en preventieve chirurgie
Psychosociale begeleiding rond erfelijkheidsonderzoek en besluitvorming
Multidisciplinair overleg, veelal in het kader van gespecialiseerde centra van zeldzame aandoeninge

2. Onderwijs aan studenten, A(N)IOS, huisartsen en medisch specialisten

3. Wetenschappelijk onderzoek

Werkwijze:

Coördinatie van het erfelijkheidsonderzoek vindt plaats door de klinisch geneticus, de genetisch consulent en/of de A(N)IOS, waarbij conclusie en adviezen tot stand komen, vaak in multidisciplinair verband.

Eerste risico-inschatting en informatie op basis van anamnese en gedetailleerde familieanamnese en eventueel lichamelijk onderzoek; indicatie/mogelijkheid DNA-diagnostiek; voorlopig advies periodiek onderzoek
Begeleiding, eventueel ook door een psychosociaal hulpverlener, bij onder meer presymptomatisch DNA-diagnostiek, DNA-diagnostiek bij kinderen, besluitvorming omtrent preventieve opties en keuze omtrent kinderwens
Verificatie anamnestische gegevens; PA-revisie; DNA-diagnostiek
Definitieve risico-inschatting en advies voor periodiek onderzoek/preventieve opties; informeren van familieleden
Verwijzing naar specialist(en) voor follow-up en behandeling
Schriftelijk verslag aan patiënt, huisarts en betrokken specialisten, eventueel een brief voor familieleden
Indien van toepassing, aanmelding registratie Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET)

DNA-diagnostiek:

Zie core-genenlijst www.vkgl.nl

Achtergronden:

DNA-onderzoek kan diagnostisch worden verricht bij patiënten met een tumor en presymptomatisch, d.w.z. bij gezonde verwanten nadat in de familie bij de patiënt een pathogene mutatie is aangetoond.

Presymptomatische DNA-diagnostiek wordt alleen op aanvraag van de klinische genetica verricht. Er zijn verschillende argumenten om ook diagnostische testen te laten plaatsvinden na verwijzing voor klinisch-genetisch onderzoek, zoals:

Klinische en genetische heterogeniteit. Voorbeeld: adenomateuze polyposis kan worden veroorzaakt door onder andere mutaties in het APC-gen en door mutaties in het MUTYH-gen
Beperkte sensitiviteit van de DNA-diagnostiek. Voorbeeld: bij het niet vinden van een BRCA1- of BRCA2 -mutatie kunnen niettemin de familiegegevens sterk wijzen op erfelijke borst- en eierstokkanker
Fenokopieën (niet-erfelijke ziekten in een familie met erfelijke aanleg). Voorbeeld: een patiënt met borstkanker heeft geen BRCA1- of 2 -mutatie terwijl vervolgens bij haar zuster met borstkanker wel een BRCA1- of 2 -mutatie wordt gevonden
Variants of unknown significance (VUS). Van bepaalde DNA-varianten is het onzeker of zij pathogeen zijn. De beoordeling ervan berust onder meer op cosegregatie, functioneel onderzoek, aanvullend moleculair genetisch onderzoek
Psychosociale belasting. Voorbeeld: het aantonen van erfelijke aanleg voor een patiënte die eerder borstkanker had, betekent een verhoogde kans op een tweede mammacarcinoom en op eierstokkanker, en een verhoogde kans op tumoren voor verwanten
Bespreken consequenties voor verzekeringen. Over het algemeen vallen de consequenties mee, zie: www.erfelijkheid.nl/special/verzekeren

Aanbevelingen DNA-diagnostiek voor de klinische praktijk

Bij verdenking op een erfelijk tumorsyndroom wordt aanbevolen om te verwijzen naar de Klinische Genetica/Polikliniek Familiaire tumoren of om te overleggen met de klinisch geneticus. De techniek van DNA-diagnostiek is aan het veranderen. Door de komst van next generation sequencing (NGS), worden steeds vaker meerdere genen tegelijkertijd geanalyseerd, in de vorm van gen-panels, whole exome sequencing (WES) of whole genome sequencing (WGS). Hierbij is goede counseling vooraf van de adviesvrager belangrijk om hem/haar voor te bereiden op de mogelijkheden en beperkingen van NGS, alsmede op bevindingen van varianten met gereduceerde penetrantie of die waarvan de betekenis niet duidelijk is (VUS) en van gendefecten die aandoeningen veroorzaken buiten de diagnostische vraagstelling.

Richtlijnen voor verwijzing

Verdenking op een erfelijk tumorsyndroom is als regel gebaseerd op de medische gegevens van de patiënt met kanker en/of een positieve familieanamnese voor bepaalde vormen van kanker. Hier volgt een aantal algemene richtlijnen voor verwijzing.

Patiëntgegevens:

Een patiënt met een voor een erfelijk tumorsyndroom kenmerkend klinisch beeld bijvoorbeeld:
- Een patiënt met adenomateuze polyposis (>100 adenomen) in het colorectum
- Een patiënt met hamartomateuze poliepen in het maagdarmkanaal en pigmentaties op de lippen (Peutz-Jeghers syndroom)
Een patiënt met een niet kenmerkend, maar wel een voor erfelijke aanleg suggestief klinisch beeld, (ook bij negatieve familieanamnese) meestal door jonge leeftijd van diagnose en/of door multipele primaire tumoren, enkele voorbeelden:
- Een patiënte met mammacarcinoom <40 jaar
- Een patiënte met mammacarcinoom triple negatief <60 jaar
- Een patiënte met ovariumcarcinoom (ongeacht leeftijd)
- Een patiënt met colorectaal of endometriumcarcinoom carcinoom <50 jaar
- Een patiënt met niercelcarcinoom <50 jaar
- Een patiënt met feochromocytoom <50 jaar
- Alle patiënten met medullair schildkliercarcinoom

Familiegegevens:

2 eerstegraads verwanten met dezelfde tumor of met geassocieerde tumoren, waarvan één patiënt <50 jaar bij diagnose
Indien ≥drie naaste verwanten met dezelfde tumor of met geassocieerde tumoren, waarvan een patiënt <50 jaar bij diagnose is dit als regel een erfelijk tumorsyndroom
In twijfelgevallen wordt geadviseerd telefonisch contact op te nemen met de klinisch geneticus
Voor adressen Afdelingen Klinische Genetica/Poliklinieken Familiaire Tumoren, zie belangrijke adressen

Literatuur

Menko FH, Ligtenberg MJL, Brouwer T, Hahn DEE en Ausems MGEM. DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:295-8

66. Gereserveerd

69. Belangrijke adressen

69. Belangrijke adressen

Poliklinieken Klinische Genetica / Poliklinieken Familiaire Tumoren

Polikliniek Familiaire Tumoren
Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
Plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam
Tel. 020-5129111/7829
Website: www.nki.nl

Polikliniek Familiaire Tumoren/ Klinische Genetica
Amsterdam UMC – Locatie AMC (B-0)
Meibergdreef 9
1105 AZ Amsterdam
Tel. 020 566 5281
Website: https://www.amc.nl/web/specialismen/klinische-genetica-humane-genetica.htm

Afdeling Klinische Genetica
Universitair Medisch Centrum Groningen
Postbus 30.001
9700RB Groningen
Tel. 050-3617229
Website: www.umcgenetica.nl

Afdeling Klinische Genetica
Leids Universitair Medisch Centrum
Postbus 9600
2300 RC Leiden
Tel. 071-5268033
Website: www.lumc.nl/klingen

Afdeling Klinisch Genetica
Academisch Ziekenhuis Maastricht
Postbus 1475
6201 BL Maastricht
Tel. 043-3875855
Website: https://www.mumc.nl/patient-bezoeker/specialismen-afdelingen/klinische-genetica

Polikliniek Familiaire Tumoren
Universitair Medisch Centrum St Radboud
849 sectie Klinische Genetica
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
Tel. 024-3613946
Websites: https://www.radboudumc.nl/afdelingen/genetica

Afdeling Klinische Genetica
Erasmus Medisch Centrum
Dr Molewaterplein 50
3015 GE Rotterdam
Tel. 010-7036915
Website: Specialisme - Klinische genetica (erasmusmc.nl)

Afdeling Genetica
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Postbus 85090
3508 AB Utrecht
Tel. 088-7553800
Website: specialisme - UMC Utrecht

Voorlichtingscentrum Nederlandse Kankerbestrijding
KWF kankerbestrijding
Hulp- en informatietelefoon: 06-0226622 (gratis)
Website: www.kwf.nl

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntorganisaties (NFK)
Website: www.nfk.nl (dossier erfelijkheid)

Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP)
Website: www.vsop.nl

Erfocentrum
Het erfocentrum is een landelijk centrum voor publieksvoorlichting over erfelijke ziekten en aangeboren aandoeningen; met ook informatie over verzekeren en erfelijkheid.
Websites: www.erfocentrum.nl, www.erfelijkheid.nl en www.ikhebdat.nl

Index

1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie

2. Inhoud

3. Index op tumortype

Index op tumortype

4. Index op syndroom

5. Index op gen

6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen

Lynch syndroom/familiaire darmkanker

Serrated polyposis syndroom (SPS)

Tumorsyndromen / genen

Websites

Literatuur

7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)

Verwijscriteria

Tumorsyndromen / genen

Websites

Literatuur

8. Maagcarcinoom

Verwijscriteria

Tumorsyndromen / genen

Websites

Literatuur

9. Mammacarcinoom

Verwijscriteria

Algemeen

Tumorsyndromen / genen

Familiair mammacarcinoom

Websites

Literatuur

10. Melanoom

Verwijscriteria

Tumorsyndromen / genen

Diagnostische criteria ‘familiair melanoom’:

Prevalentie:

Periodiek onderzoek bij familiair melanoom:

Websites

Literatuur

11. Niercelcarcinoom

Verwijscriteria

Tumorsyndromen / genen/oorzaken

Leefregels:

Literatuur

12. Ovarium/tubacarcinoom

Verwijscriteria

Tumorsyndromen / genen

Literatuur

13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)

Verwijscriteria voor adenocarcinoom van de pancreas

Tumorsyndromen / genen

Literatuur

14. Prostaatcarcinoom

Verwijscriteria

Tumorsyndromen/ genen

Diagnostische criteria "Familiair prostaatcarcinoom"

KenmerkenOverervingspatroon:

Prevalentie:

Kliniek:

Genetische basis:

DNA-diagnostiek:

Periodiek onderzoek:

Literatuur

15. Adenomateuze polyposis e.c.i.

Diagnostische criteria

Kenmerken

Overervingspatroon:

Prevalentie:

Kliniek:

Genetische basis:

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Periodiek onderzoek en behandeling:

Literatuur

16. ATM

17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

Kenmerken

Overervingspatroon:

Prevalentie BAP1-tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

Kliniek

Genetische basis:

Kenmerken
Overervingspatroon: