Index

---

BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

---

Laatste inhoudelijke update: 02-2022

Betrokken gen(en) BAP1.

 

Kenmerken  

Overervingspatroon

• Autosomaal dominant 
• De novo pathogene varianten zijn beschreven (in Nederlands cohort 9.5%¹) 

 

Prevalentie BAP1-tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

• 2-4% van uveamelanoom^2-5 en 22-25% bij familiair voorkomen^5,6 
• 0.5-0.6% van huidmelanomen^7,8 en 0.7% bij familiair voorkomen⁹ 
• 0-7% van maligne mesotheliomen^10-12 en 20-25% bij familiair voorkomen^13,14 
• 1% van gevorderde niercelcarcinomen, heldercellig en niet-heldercellig¹⁵ en 1.2% bij onverklaard familiair voorkomen¹⁶ 
• 12% van BAP1-inactieve nevus* (BIN)¹⁷ 

* Naar aanleiding van nieuwe WHO-classificatie van huidtumoren (4e editie). De nevus wordt ook wel Melanocytic BAP1-associated intradermal tumour (MBAIT),¹⁸ atypische spitzoïde tumoren,¹⁹ nevoid melanoomachtige melanocytaire proliferaties (NEMMP),⁴ BAPoma, Wiesnernaevi genoemd.²⁰ 

 

Kliniek 

NB: Onderstaande getallen zijn gebaseerd op een cohortstudie, die gebruik maakt van case reports en retrospectieve geselecteerde cohort studies (totaal ruim 374 patiënten). De percentages zijn waarschijnlijk te hoog door selectiebias. Ook is de penetrantie niet berekend in deze studie. 

• Life-time risico op een vorm van kanker 85%^21,22 
• Bewezen mutatiedragers (indexen en bewezen pathogene variant dragers hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van:²² 
  
  • Uveamelanoom: 25% 
  • Huidaandoeningen 
    
    • Huidmelanoom: 20%
    • BAP1- inactieve nevus (BIN): onbekend 
    • Basaalcelcarcinoom:  tot 30% 
    • Maligne mesothelioom: 20% 
    • Niercelcarcinomen: 6% 
• Mogelijk verhoogd^22-24
  
  • Meningeomen: 4% 
  • Cholangiocarcinomen: 1% 

 

Genetische basis

• BAP1 gen 
• Truncerende pathogene varianten komen het vaakst voor (64%). Verder worden er ook missense (22%) en splicing beïnvloedende varianten (14%) gevonden.²² 

 

Protocol 

Verwijscriteria

Indicatie voor verwijzing naar klinisch geneticus voor genetische counseling en evt. DNA-diagnostiek 

Patiënten die voldoen aan de volgende criteria

• Jonge leeftijd index: 
  
  • <40 jaar bij diagnose uveamelanoom, 
  • <18 jaar bij diagnose huidmelanoom, 
  • <60 jaar bij diagnose mesothelioom of 
  • <45 jaar bij diagnose niercelcarcinoom 
• Voorgeschiedenis met ≥2 van de volgende tumoren: uveamelanoom, huidmelanoom, maligne mesothelioom, niercelcarcinoom, BIN, meningeoom en cholangiocarcinoom 
• Een voorgeschiedenis van tenminste 1 van de eerder 4 genoemde tumoren en ≥1 eerstegraads en/of tweedegraads verwant met ≥1 van de volgende tumoren: uveamelanoom, huidmelanoom, maligne mesothelioom, niercelcarcinoom, BIN 
  
  • Bij alleen huidmelanomen moet het gaan om 3 of meer gevallen van huidmelanoom, zie ook richtlijn familiair melanoom 
  • Bij alleen niercelcarcinoom, zie richtlijn familiair niercelcarcinoom 
  • Bij combinatie BAP1 gerelateerde maligniteiten en huidmelanoom bij een ander familielid enkel indicatie indien eerstegraads familieleden aangedaan zijn 
  • Bij mesothelioom ook indicatie bij blootstelling aan asbest¹³ 
  • Positieve BAP1 IHC sluit een kiembaanvariant niet geheel uit²⁵, maar maakt het wel veel minder waarschijnlijk. Indien in tumorweefsel BAP1 sequencing is verricht en geen afwijkingen zijn gevonden in BAP1, is de kans op het vinden van een pathogene kiembaanvariant in BAP1 nog kleiner. In deze gevallen (positieve BAP1 kleuring en/of geen BAP1 mutatie in tumor met NGS (next generation sequencing) analyse) moet alleen bij een sterk belast familieverhaal of jonge leeftijd nog worden verwezen voor erfelijkheidsonderzoek.

 

DNA-diagnostiek

    • BAP1 of panel waarin ook BAP1 geanalyseerd wordt 
    • Mutatie-analyse bij indexpatiënt 
    • Presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf 16 jaar uitsluitend bij (waarschijnlijk) pathogene varianten in BAP1 

 

Periodiek onderzoek bij dragers van een (waarschijnlijk) pathogene BAP1 variant

Gebaseerd op screeningsrichtlijn voor patiënten met (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvariant in het BAP1 gen, gebaseerd op het voorstel door Rai et al. en Star et al.^21,26 Prospectieve literatuur over surveillance zijn ten tijde van het opstellen van deze tekst nog niet gepubliceerd. Gezien de beperkte gegevens verdient het de voorkeur dat het onderstaand surveillance protocol wordt uitgevoerd in een expertise centrum, waar uitkomsten geregistreerd en geëvalueerd worden.

• Vanaf de leeftijd van 16 jaar
  
  • Jaarlijks screening van de ogen door een oogarts 
  • Jaarlijkse screening van de huid door een dermatoloog 
  • Maandelijks zelfonderzoek van de huid 
• Vanaf de leeftijd van 30 jaar 
  
  • Jaarlijkse beeldvorming van de thorax/abdomen middels MRI (bij voorkeur in expertisecentrum) 
  • Indien geen MRI: informatief gesprek met oncologische longarts en screening van de nieren middels jaarlijkse echografie, onderzoek van longen in overleg met longarts afhankelijk van eventuele klachten. 

In verband met potentiële consequenties voor jonge individuen met betrekking tot eventuele maatschappelijke consequenties, kunnen jonge familieleden met een eerstegraads verwant die bewezen drager is van een pathogene BAP1 variant, jaarlijks oogheelkundig en dermatologisch onderzoek krijgen, zonder dat zij zelf getest hoeven te zijn. Hierdoor kan genetische analyse uitgesteld worden tot volwassen leeftijd.

 

Literatuur

1. Chau C, van Doorn R, van Poppelen NM, et al. Families with BAP1-Tumor Predisposition Syndrome in The Netherlands: Path to Identification and a Proposal for Genetic Screening Guidelines. Cancers 2019; 11(8):1114. 
2. Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, et al. Clinical Characteristics of Uveal Melanoma in Patients With Germline BAP1 Mutations. JAMA ophthalmology 2015; 133(8): 881-7. 
3. Turunen JA, Markkinen S, Wilska R, et al. BAP1 Germline Mutations in Finnish Patients with Uveal Melanoma. Ophthalmology 2016; 123(5): 1112-7. 
4. Njauw CN, Kim I, Piris A, et al. Germline BAP1 inactivation is preferentially associated with metastatic ocular melanoma and cutaneous-ocular melanoma families. PloS one 2012; 7(4): e35295. 
5. Repo P, Jarvinen RS, Jantti JE, et al. Population-based analysis of BAP1 germline variations in patients with uveal melanoma. Human molecular genetics 2019; 28(14) :2415-2426. 
6. Rai K, Pilarski R, Boru G, et al. Germline BAP1 alterations in familial uveal melanoma. Genes, chromosomes & cancer 2017; 56(2): 168-74. 
7. Aoude LG, Gartside M, Johansson P, et al. Prevalence of Germline BAP1, CDKN2A, and CDK4 Mutations in an Australian Population-Based Sample of Cutaneous Melanoma Cases. Twin research and human genetics: the official journal of the International Society for Twin Studies 2015; 18(2): 126-33. 
8. O'Shea SJ, Robles-Espinoza CD, McLellan L, et al. A population-based analysis of germline BAP1 mutations in melanoma. Human molecular genetics 2017; 26(4): 717-28. 
9. Potjer TP, Bollen S, Grimbergen A, et al. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. International journal of cancer 2019; 144(10): 2453-64. 
10. Sneddon S, Leon JS, Dick IM, et al. Absence of germline mutations in BAP1 in sporadic cases of malignant mesothelioma. Gene 2015; 563(1): 103-5. 
11. Testa JR, Cheung M, Pei J, et al. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nature genetics 2011; 43(10): 1022-5. 
12. Panou V, Gadiraju M, Wolin A, et al. Frequency of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Malignant Mesothelioma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2018; 36(28) : 2863-2871.
13. Ohar JA, Cheung M, Talarchek J, et al. Germline BAP1 Mutational Landscape of Asbestos-Exposed Malignant Mesothelioma Patients with Family History of Cancer. Cancer research 2016; 76(2): 206-15. 
14. Betti M, Aspesi A, Ferrante D, et al. Sensitivity to asbestos is increased in patients with mesothelioma and pathogenic germline variants in BAP1 or other DNA repair genes. Genes, chromosomes & cancer 2018; 57(11): 573-83. 
15. Carlo MI, Mukherjee S, Mandelker D, et al. Prevalence of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. JAMA oncology 2018; 4(9) : 1228-1235. 
16. Farley MN, Schmidt LS, Mester JL, et al. A novel germline mutation in BAP1 predisposes to familial clear-cell renal cell carcinoma. Molecular cancer research: MCR 2013; 11(9): 1061-71. 
17. Garfield EM, Walton KE, Quan VL, et al. Histomorphologic spectrum of germline-related and sporadic BAP1-inactivated melanocytic tumors. Journal of the American Academy of Dermatology 2018; 79(3) : 525-534. 
18. Carbone M, Ferris LK, Baumann F, et al. BAP1 cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous melanoma, and MBAITs. Journal of translational medicine 2012; 10: 179. 
19. Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, et al. Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nature genetics 2011; 43(10): 1018-21. 
20. Ipenburg NA, Peters E, van Doorn R. MBAITs en het BAP1-tumorpredispositiesyndroom. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie 2016; 26(11): 4. 
21. Rai K, Pilarski R, Cebulla CM, Abdel-Rahman MH. Comprehensive review of BAP1 tumor predisposition syndrome with report of two new cases. Clinical genetics 2016; 89(3): 285-94. 
22. Walpole S, Pritchard AL, Cebulla CM, et al. Comprehensive Study of the Clinical Phenotype of Germline BAP1 Variant-Carrying Families Worldwide. Journal of the National Cancer Institute 2018; 110(12): 1328-41. 
23. Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM, et al. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningioma, and other cancers. Journal of medical genetics 2011; 48(12): 856-9. 
24. Shankar GM, Abedalthagafi M, Vaubel RA, et al. Germline and somatic BAP1 mutations in high-grade rhabdoid meningiomas. Neuro-oncology 2017; 19(4): 535-45. 
25. Klebe S, Driml J, Nasu M, et al. BAP1 hereditary cancer predisposition syndrome: a case report and review of literature. Biomark Res 2015; 3: 14. 
26. Star P, Goodwin A, Kapoor R, et al. Germline BAP1-positive patients: the dilemmas of cancer surveillance and a proposed interdisciplinary consensus monitoring strategy. European journal of cancer (Oxford, England: 1990) 2018; 92: 48-53.