1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie
6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen
7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)
13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)
15. Adenomateuze polyposis e.c.i.
17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)
19. BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom
21. CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom
22. Constitutionele Mismatch Repair Deficiëntie (CMMRD)
26. Erfelijk en familiair melanoom
27. Erfelijk en familiair niercelcarcinoom
28. Erfelijk en familiair pancreascarcinoom
29. Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom
30. Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom
31. Familiair colorectaal carcinoom
33. Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom
35. Familiaire adenomateuze polyposis
37. Hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) en Hereditair lobulaire borstkanker (HLBC)
38. Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom
39. Hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder
40. Juveniele polyposis syndroom
44. Multipele Endocriene Neoplasie Type 1 (MEN1)
45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)
46. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)
53. PTEN hamartoom tumor syndroom
57. Serrated polyposis syndroom
59. Tubereuze sclerose complex (TSC)
61. Ziekte van Von Hippel-Lindau
64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)
70. Preïmplantatie genetische test (PGT)
71. Poliklinieken Klinische Genetica
72. Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)
22. Constitutionele Mismatch Repair Deficiëntie (CMMRD)
Betrokken gen(en): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Expert opinion
Diagnostische criteria
-
Vaststelling van bi-allelische mutaties in één van de MMR-genen
-
Verdenking op CMMRD: bij een score >3 punten (zie tabel 1)
Tabel 1. Criteria opgesteld door het Europese consortium Care for CMMRD1. Indicatie voor diagnostiek naar CMMRD bij een patiënt met kanker bij een score van ≥3 punten
Maligniteit / voorstadium van kanker: |
|
Een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum* op een leeftijd <25e jaar |
3 punten |
Multipele adenomen in de darm <25e jaar en afwezigheid van APC/MUTYH mutatie(s) of een enkel hooggradig dysplastisch adenoom <25e jaar |
3 punten |
WHO graad III of IV glioom <25e jaar |
2 punten |
T cel NHL of sPNET** <18e jaar |
2 punten |
Elke maligniteit <18e jaar |
1 punt |
Additionele kenmerken: |
|
Klinische kenmerken van NF1 en/of ≥2 gehyperpigmenteerde en/of gehypopigmenteerde huid laesies met doorsnede >1² cm |
2 punten |
Diagnose Lynch syndroom bij een eerste- of tweedegraads familielid |
2 punten |
Een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum* voor de leeftijd van 60 jaar bij een eerste-, tweede- of derdegraads familielid |
1 punt |
Een broer of zus met een maligniteit uit het Lynch syndroom spectrum*, een hooggradig glioom, sPNET of NHL |
2 punten |
Een broer of zus met elk type kanker op de kinderleeftijd |
1 punt |
Multipele pilomatrixomen*** in de patiënt |
2 punten |
Eén pilomatrixoom in de patiënt |
1 punt |
Agenesie van het corpus callosum of niet-therapie-geïnduceerde cavernomen in de patiënt |
1 punt |
Consanguine ouders |
1 punt |
Deficiëntie/laag gehalte IgG2/4 en/of IgA |
1 punt |
* Colorectaal, endometrium, dunne darm, ureter, nierbekken, galgang, maag, blaas carcinoom
** sPNET: supratentoriële primitief neuroectodermale tumor
*** Een pilomatrixoom is een benigne nodus (dermaal, subcutaan) uitgaande van de haarmatrix
Kenmerken
Overervingspatroon:
-
Autosomaal recessief
Prevalentie:
-
Zeldzaam
Kliniek:
-
Zeer hoog risico op ontwikkeling van een hersentumor meestal <10 jaar
-
Zeer hoog risico op een tumor in de tractus digestivus (vooral colorectaal carcinoom maar ook dunne darm carcinoom) meestal >10 en <30 jaar
-
Hoog risico op ontwikkeling van een hematologische maligniteit (vnl. Non-Hodgkin lymfoom en leukemie) meestal <10 jaar
-
Verhoogd risico op Lynch syndroom geassocieerde tumoren zoals endometriumcarcinoom en urineweg tumoren, op jongvolwassen leeftijd
-
Huidkenmerken:
-
Café-au-lait maculae die vaak grillige randen hebben en verschillende intensiteiten van pigmentatie kunnen bevatten en zich daarmee onderscheiden van de café-au-lait maculae van Neurofibromatose type 1
-
Hypopigmentaties, axillaire freckling, neurofibromen en Lisch noduli zijn ook beschreven
-
-
Overige kenmerken(zeldzaam):
-
Agenesie van het corpus callosum en heterotopie van de grijze stof
-
Immuundeficiëntie: IgA-deficiëntie, IgG2/4-deficiëntie
-
Lupus erythematosus
-
Multipele pilomatrixomas
-
Multiple cavernomen
-
-
Verhoogde kans op multipele tumoren (synchroon en metachroon)
Genetische basis:
-
Homozygote of compound heterozygote mutaties in één van de DNA mismatch repair (MMR) genen: MSH2 (ook EPCAM deleties), MLH1, MSH6 en PMS2
-
Frequentste oorzaken zijn mutaties in PMS2, ~50%
Beleid
Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:
-
Zie tabel 1
DNA-diagnostiek:
-
Bij patiënten met verdenking op CMMRD op basis van genoemde criteria: immuunhistochemie (IHC) van de MMR-eiwitten op tumormateriaal
-
Afhankelijk van de IHC-uitslag, sequentieanalyse van de MMR-genen. Bij zeer sterke klinische verdenking (bijvoorbeeld (atypische) café-au-lait maculae bij kind met kanker typisch voor CMMRD), ook sequentieanalyse van de MMR-genen bij normale immunohistochemie uitslag, te beginnen met PMS2
-
In geval van een hematologische maligniteit is IHC niet mogelijk, dan IHC eventueel op ander beschikbaar solide weefsel of een huidbiopt, of direct overgaan op analyse van de MMR-genen, te beginnen met PMS2
-
MSI-analyse is een weinig sensitieve test voor met name hersentumoren bij CMMRD
-
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek na counseling door een klinisch geneticus met ondersteuning van een psychosociale hulpverlener
Periodiek onderzoek:
-
Zie tabel 2
-
In research verband en na grondig bespreken van voor- en nadelen
Algemeen:
-
Beleid en follow-up mutatiedragers in multidisciplinair verband (Kinderoncologie, kinder MDL-arts, Klinische Genetica)
Tabel 2. Surveillance protocol opgesteld door het Europese consortium ‘Care for CMMRD’2
-
TYPE KANKER
START LEEFTIJD
PROCEDURE / INTERVAL
Hersentumoren
Vanaf 2 jaar
MR, 1x /6-12 maanden*
Gastrointestinale maligniteiten
Dunnedarm kanker
Vanaf 10 jaar
VCE, gastroduodenoscopie**; 1x/ jaar
Colorectaal carcinoom
Vanaf 8 jaar
Ileocoloscopie 1x/jaar
Hematologische maligniteiten
NHL/andere lymfomen
Vanaf 1 jaar
Klinisch onderzoek 1x/6 maanden
Optioneel: abdominale echo 1x /6 maanden***
Leukemie
Vanaf 1 jaar
Bloedbeeld 1x/6maanden***
Lynch syndroom geassocieerde tumoren
Vanaf 20 jaar
Gyneacologisch onderzoek, transvaginale echo, pipelle curettage (1x per jaar)
Urine cytologie, dipstick (1x per jaar)
* Nederlandse taakgroep Kinderneuro-oncologie adviseert 1x/6 maanden
** Tegelijk met coloscopie onder narcose
*** In Europese richtlijn opgenomen, maar nut wordt zeer betwijfeld door Nederlandse taakgroep.
Kinderoncogenetica en dit deel van de screening zou achterwegen gelaten kunnen worden
Literatuur
-
Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF et al. Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD). J Med Genet 2014; 51: 355-65
-
Vasen HF, Ghorbanoghli Z, Bourdeaut F et al. Guidelines for surveillance of individuals with constitutional mismatch repair-deficiency proposed by the European Consortium ‘Care for CMMR-D’ (C4CMMR-D). J Med Genet 2014; 51: 283-93