Richtlijnen boekje Stichting opsporing erfelijke tumoren

Index

Versie : 5 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-08-10 10:36:41 door : VKGN - Stoet

Erfelijk en familiair melanoom

Laatste inhoudelijke update: 11-2021

Betrokken genen: CDKN2A

Expert opinion en Richtlijn 2012

Diagnostische criteria

Erfelijk melanoom: vaststelling van een mutatie in het CDKN2A-gen of een van de zeldzamere geassocieerde genen
Familiair melanoom
- Familie met 3 verwanten met invasief melanoom waarvan 2 eerstegraads verwanten (de aangedane personen moeten eerste- of tweedegraads verwanten zijn)
- Familie met 2 eerstegraads verwanten met invasief melanoom van wie 1 verwant met multipele melanomen

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

10% van alle melanomen komt voor in een familiaire setting, daarvan is 10-40% erfelijk

Kliniek:

Bij CDKN2A-mutatiedragers

Lifetime risico op melanoom circa 70% tot 80 jaar
Jonge leeftijd diagnose melanoom: gemiddelde leeftijd 39 jaar
Verhoogd risico op multipele melanomen (30-40%)
Verhoogd risico op pancreascarcinoom. Voor dragers van de p16-Leiden-mutatie is het lifetime risico 15-20%, maar ook voor andere CDKN2A-mutaties die een effect op het p16-eitwit hebben is het risico verhoogd. Voor de zeldzamere CDKN2A-mutaties met uitsluitend een effect op het p14ARF-eitwit lijkt er geen verhoogd risico te zijn
Mogelijk verhoogd risico op hoofd-halskanker en longcarcinoom

Genetische basis:

CDKN2A (codeert voor de twee eiwitten p16 en p14ARF)
80% van alle CDKN2A-mutaties in Nederland betreft een 19bp deletie in exon 2 (p16-Leiden-mutatie)
Andere betrokken genen:
- MITF E318K moderate risicovariant: dit is een zeldzame variant die in de Westerse bevolking bij ~0.5-1% van de mensen voorkomt. Het risico op melanoom is voor dragers van deze specifieke variant matig verhoogd (2 tot 5 maal) en dragers hebben vaker multipele melanomen. Ook lijken amelanotische melanomen vaker voor te komen.
- BAP1. Het BAP1 tumorpredispositiesyndroom wordt besproken in Hoofdstuk BAP1
- Zeldzamere genen: CDK4, POT1, TERT, TERF2IP, ACD

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Familiair melanoom (zie diagnostische criteria)
Families die voldoen aan de volgende criteria:
- 2 eerstegraads verwanten met een invasief melanoom, waarbij tenminste één melanoom <50 jaar is vastgesteld
- 2 eerste- of tweedegraads verwanten met invasief melanoom EN een eerste- of tweedegraads verwant (aan dezelfde kant in de familie) met pancreascarcinoom óf, ter overweging, hoofd-halskanker (larynx, farynx, mondholte, tong, lip)
Persoon met:
- ≥3 melanomen
- Melanoom vastgesteld <18 jaar
- Melanoom en pancreascarcinoom
Voor BAP1 zijn aparte criteria voor verwijzing en DNA-diagnostiek opgesteld, zie Hoofdstuk BAP1

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse bij indexpatiënt. Het is aan de klinisch geneticus om te bepalen welke diagnostiek (welke genen) wordt ingezet.
Mutatiedetectie CDKN2A in 10-40% van de families die voldoen aan de criteria voor familiair melanoom, MITF E318K in ~3% en BAP1 in ~1% van de families. Mutaties in de andere betrokken genen zijn zeer zeldzaam (<1%).
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jongvolwassen leeftijd.
Gemodificeerde cascade screening in MITF E318K families: alléén melanoom patiënten en hun eerstegraads verwanten komen in aanmerking voor dragerschaponderzoek.

Periodiek onderzoek bij dragers van een CDKN2A-mutatie:

Inspectie huid door dermatoloog vanaf 12 jaar, 2x per jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.
Vanaf 40 jaar periodiek onderzoek van de pancreas in studieverband, in een gespecialiseerd centrum door een multidisciplinair team van medisch specialisten met expertise op dit gebied (zie Hoofdstuk Erfelijk en Familiair Pancreascarcinoom).
Overige tumoren: surveillance wordt (nog) niet aanbevolen.

Periodiek onderzoek bij familieleden van CDKN2A-mutatiedragers:

Bij eerstegraads verwanten: inspectie huid door dermatoloog tenminste 1x per jaar vanaf 12 jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd; periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten
Bij tweedegraads verwanten: periodiek onderzoek van de huid tenminste 1x per jaar vanaf 20 jaar (of in overleg met de patiënt, instructie voor zelfonderzoek); periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten
Bij verwanten die de in de familie voorkomende CDKN2A-mutatie niet dragen is controle door een dermatoloog niet geïndiceerd, tenzij er bij die persoon sprake is van 5 of meer atypische naevi, meer dan 100 naevi of andere risicofactoren voor melanoom

Periodiek onderzoek in MITF E318K families:

Inspectie huid door dermatoloog 1x per jaar vanaf 12 jaar bij dragers van de MITF E318K risicovariant.
Voor eerstegraads verwanten die de MITF E318K risicovariant niet blijken te hebben (of die zich niet laten testen), hangt het advies voor dermatologische controle af van de familiare belasting:
- Als de familie niet voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, dan is er geen indicatie voor dermatologische controle van niet-dragers.
- Als de familie wel voldoet aan de diagnostische criteria voor familiair melanoom, dan is er ook voor niet-dragers een indicatie voor dermatologische controle (zie onder). Hoewel het advies voor periodiek onderzoek in deze families dus niet afhangt van wel of geen dragerschap van de MITF E318K risicovariant, kan individuele kennis over dragerschap wel de alertheid onder patiënt en dermatoloog verhogen.

Periodiek onderzoek bij mutatie in zeldzamere genen:

Zie Hoofdstuk BAP1 en Halk et al 2019

Periodiek onderzoek bij familiair melanoom (geen mutatie):

Inspectie huid door dermatoloog 1x per jaar vanaf 12 jaar bij melanoompatiënten en bij eerstegraads verwanten van melanoompatiënten

Algemeen:

Instructie over belang zelfonderzoek van de huid en adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.
Adviseren om niet te roken i.v.m. verhoogd risico pancreascarcinoom en tumoren bovenste luchtwegen (CDKN2A-mutatiedragers).
Instructie om bij klachten van de mondholte (zweren), slikklachten, heesheid en andere klachten van de bovenste luchtwegen in vroeg stadium contact met de huisarts op te nemen (CDKN2A-mutatiedragers).

Website

www.stichtingmelanoom.nl

Literatuur

IKNL Melanoom (2012): screening bij genetisch verhoogd risico op melanoom. www.richtlijnendatabase.nl
De Snoo FA, Bishop DT, Bergman W et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008; 14: 7151-7
Potjer TP, Kranenburg HE, Bergman W et al. Prospective risk of cancer and the influence of tobacco use in carriers of the p16-Leiden germline variant. Eur J Hum Genet 2015; 23: 711-4
Overbeek KA, Rodríguez-Girondo MDM, Wagner A et al. Genotype-phenotype correlations for pancreatic cancer risk in Dutch melanoma families with pathogenic CDKN2A variants. J Med Genet 2021; 58(4) : 264-269
Van der Rhee Jl, Krijnen P, Gruis NA et al. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 281-8
Read J, Wadt KA, Hayward NK. Melanoma genetics. J Med Genet 2016;53:1-14
Goldstein AM, Chan M, Harland M et al. Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007; 44: 99-106
Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 677.e1-14
Potjer TP, Helgadottir H, Leenheer M et al. CM Score: a validated scoring system to predict CDKN2A germline mutations in melanoma families from Northern Europe. J Med Genet 2018; 55(10): 661-668
Halk AB, Potjer TP, Kukutsch NA et al. Surveillance for familial melanoma: recommendations from a national centre of expertise. Br J Dermatol 2019 Sep;181(3):594-596.
Potjer TP. Bollen S, Grimbergen AJEM et al. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. Int J Cancer 2019; 144(10):2453- 2464.
Paillerets BB, Lesueur F, Bertolotto C. A germline oncogenic MITF mutation and tumor susceptibility. Eur J Cell Biol 2014; 93(1-2):71-5.
Bressac-de Paillerets B, Vabres P, Thomas L. Genetic Testing for Melanoma-Where Are We With Moderate-Penetrance Genes? JAMA Dermatol 2016; 152(4):375-6.