Richtlijnen boekje Stichting opsporing erfelijke tumoren

Index

Versie : 6 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-05-15 14:07:30 door : VKGN - Stoet

39. hyperparathyreoÃ¯die-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder

Versie: 05-2019

In English: Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT)

Betrokken genen: CDC73

Expert opinion

Diagnostische criteria

Vastelling van een kiembaan pathogene CDC73 variant
Op klinische gronden kan de diagnose hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom gesteld worden bij:

1. Patiënt met primaire hyperparathyroidie (pHPT) EN ossificerend fibroom in de kaak, of
2. Patiënt met pHPT EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01., of
3. Patiënt met een ossificerend fibroom in de kaak EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01.

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant

Prevalentie:

Zeldzaam, op dit moment ~15 families geïdentificeerd in Nederlands [2019]

Kliniek:

Bij het hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT) / CDC73-related disorder is er sprake van een verhoogd risico op verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren.^1,2 Het spectrum bestaat uit de volgende fenotypes:

hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT):
- Primaire hyperparathyroidie (pHPT) veroorzaakt door 1 of meerder adenomen (vaak cysteus of atypisch) of carcinoom³
- Ossificerende fibromen in de kaak⁴
- Nierafwijkingen o.a. cysten, hamartoma en zeldzaam Willms tumor en papillair niercelcarcinoom⁵
- Uterusafwijkingen o.a. adenomyose, adenofibroom, leiomyomen, zeldzaam maligne ontaarding⁶
Familiair geïsoleerde hyperparathyroidie
Geïsoleerd bijschildkliercarcinoom

Genetische basis:

CDC73 gen (voorheen HRPT2 genaamd), chromosoom 1q, de novo % onbekend
Geen duidelijke genotype-fenotype relatie bekend.
Relatief frequent (complete gen) deleties beschreven.⁷
- Nederlandse serie bij 4 uit 12 families.⁸

Tabel 1. Klinische kenmerken HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder

Tumoren van^¥	Histologie	% patiënten met tumor^2,9	Gemiddelde leeftijd (range)	Klinische verschijnselen
Bijschildklier Benigne / Maligne	- Adenoom (vaak cysteus/atypisch^¶)	>70%	~25 jaar (7-65 jaar)	pHPT: vaak asymptomatisch of atypische kenmerken zoals vermoeidheid, spierzwakte en misselijkheid Complicaties: nierstenen, osteoporose
Bijschildklier Benigne / Maligne	- Carcinoom^¶	10-15%	~45 jaar (14-70 jaar)
Kaak Benigne	Ossificerend fibroom	25-50%§	~30 jaar (10-60 jaar)	Zichtbare of palpabele afwijking, indien klein asymptomatisch
Nier Benigne / Maligne (zelden)	- Cystes - Harmartoma - Papillair niercelcarcinoom - Wilms tumor	~20%	Onbekend	Vaak asymptomatisch, soms hematurie en/of zwelling buik
Uterus Benigne / Maligne (zelden)	- Adenomyose - Adenofibromen - Leiomyomen - Leiomyosarcoom	~50-75%^§	~35 jaar (23-55 jaar)	Abnormaal/ intermenstrueel bloedverlies

¥ Overige tumoren beschreven in families met kiembaan CDC73 pathogene varianten: pancreascarcinoom, testis mixed germcell tumor, gedifferentieerde schildkliertumoren (risico onbekend)¹⁰

§ Penetrantie kaak en uterus afwijkingen in Nederlandse serie lager (resp. 6 uit 55 en 1 uit 24 mutatiedragers).⁸ Dit betreft mogelijk een onderschatting door onvolledige surveillance / rapportage. Hoewel eerdere serie mogelijk een overschatting geven door ascertainment bias en/of screeningsbias (occulte, klinische niet relevante afwijkingen).

¶Overweeg parafibromine immunohistochemische kleuring (eiwit CDC73) en/of somatisch CDC73 mutatie analyse.

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

Patiënten met klinisch HPT-JT syndroom (zie boven)
Patiënten bij wie een kiembaan CDC73 mutatie wordt vermoed op grond van:
- Combinatie van twee of meer tumoren uit het spectrum bij index (zie tabel 1)
- Bijschildkliercarcinoom of atypisch bijschildklieradenoom (ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis).
- Geïsoleerde pHPT <35 jaar*
- Familiare pHPT*

* na uitsluiting MEN1 en CaSR mutaties.

Eerstegraads verwanten van CDC73 mutatie dragers

DNA diagnostiek:

Mutatie analyse bij index patiënt, incl. deletie analyse (cave deleties >20%).
Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf de leeftijd van 10 jaar.
- Overweeg DNA-onderzoek op volwassen leeftijd en controles als onderstaande bij 50% risicodragers op kinderleeftijd.

Periodiek onderzoek:^9,11

Dit wordt geadviseerd bij (1) mensen met een aangetoonde mutatie in het CDC73 gen, (2) eerstegraads verwanten van de groep (1):
- Hyperparathyroidie: jaarlijks controle bij (kinder)endocrinoloog vanaf leeftijd 10 jaar; anamnese en laboratoriumonderzoek (calcium, PTH en vitamine D). Ter overweging: beeldvorming vanwege niet-producerend bijschildkliercarcinoom (zeldzaam)
- Ossificerend fibroom: 1x per 5 jaar orthopantogram (OPG) kaak vanaf leeftijd 18 jaar.
- Nierafwijkingen: 1x per 5 jaar echo nieren vanaf leeftijd 18 jaar.
Algemene voorlichting aan families over vroege verschijnselen van tumorsoorten die voor kunnen komen bij CDC73 mutatie dragers; desgewenst jaarlijkse controle.
- Gynaecologisch afwijkingen: controle (vrouwen) bij klachten (abnormaal / intermenstrueel bloedverlies).
Controles en screening moeten eventueel aanpast worden als in familie een specifiek tumorpatroon (aard; leeftijd) voorkomt.

Algemeen:

HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in periodieke controle en behandeling veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden.

Literatuur

Frank-Raue K, Haag C, Schulze E, et al. CDC73-related hereditary hyperparathyroidism: five new mutations and the clinical spectrum. EurJEndocrinol 2011;165:477-83.
Mehta A, Patel D, Rosenberg A, et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: Results of operative management. Surgery 2014;156:1315-25.
Gill AJ, Lim G, Cheung VKY, et al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated) Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. The American journal of surgical pathology 2019;43:35-46.
Chen JD, Morrison C, Zhang C, Kahnoski K, Carpten JD, Teh BT. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2003;253:634-42.
Tan MH, Teh BT. Renal neoplasia in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. CurrMolMed 2004;4:895-7.
Bradley KJ, Hobbs MR, Buley ID, et al. Uterine tumours are a phenotypic manifestation of the hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2005;257:18-26.
Bricaire L, Odou MF, Cardot-Bauters C, et al. Frequent large germline HRPT2 deletions in a French National cohort of patients with primary hyperparathyroidism. JClinEndocrinolMetab 2013;98:E403-E8.
van der Tuin K, Tops CMJ, Adank MA, et al. CDC73-Related Disorders: Clinical Manifestations and Case Detection in Primary Hyperparathyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2017;102:4534-40.
Samuel M Hyde TAR, Steven G Waguespack, Nancy D Perrier, Mimi I Hu. Genereview: CDC73-Related Disorders. 2018.
Haven CJ, Wong FK, van Dam EW, et al. A genotypic and histopathological study of a large Dutch kindred with hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. JClinEndocrinolMetab 2000;85:1449-54.
Wasserman JD, Tomlinson GE, Druker H, et al. Multiple Endocrine Neoplasia and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2017;23:e123-e32.