Index

---

Hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder

---

Laatste inhoudelijke update: 05-2019

In English Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT)

Betrokken genen: CDC73

Expert opinion

 

Diagnostische criteria

• Vastelling van een kiembaan pathogene CDC73 variant

• Op klinische gronden kan de diagnose hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom gesteld worden bij:

1. 1. Patiënt met primaire hyperparathyroidie (pHPT) EN ossificerend fibroom in de kaak, of

   2. Patiënt met pHPT EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01., of

   3. Patiënt met een ossificerend fibroom in de kaak EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01.

 

Kenmerken

Overervingspatroon

• Autosomaal dominant

 

Prevalentie

• Zeldzaam, op dit moment ~15 families geïdentificeerd in Nederlands [2019]

 

Kliniek

Bij het hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT) / CDC73-related disorder is er sprake van een verhoogd risico op verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren.^1,2 Het spectrum bestaat uit de volgende fenotypes

• hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT)

  • Primaire hyperparathyroidie (pHPT) veroorzaakt door 1 of meerder adenomen (vaak cysteus of atypisch) of carcinoom³

  • Ossificerende fibromen in de kaak⁴

  • Nierafwijkingen o.a. cysten, hamartoma en zeldzaam Willms tumor en papillair niercelcarcinoom⁵

  • Uterusafwijkingen o.a. adenomyose, adenofibroom, leiomyomen, zeldzaam maligne ontaarding⁶

• Familiair geïsoleerde hyperparathyroidie

• Geïsoleerd bijschildkliercarcinoom

 

Genetische basis

• CDC73 gen (voorheen HRPT2 genaamd), chromosoom 1q, de novo % onbekend

• Geen duidelijke genotype-fenotype relatie bekend.

• Relatief frequent (complete gen) deleties beschreven.⁷

  • Nederlandse serie bij 4 uit 12 families.⁸

 

Tabel 1. Klinische kenmerken HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder

Tumoren van ¥	Histologie	% patiënten met tumor2,9	Gemiddelde leeftijd (range)	Klinische verschijnselen
Bijschildklier Benigne / Maligne	- Adenoom (vaak cysteus/atypisch¶)	>70%	~25 jaar (7-65 jaar)	pHPT: vaak asymptomatisch of atypische kenmerken zoals vermoeidheid, spierzwakte en misselijkheid Complicaties: nierstenen, osteoporose
	- Carcinoom¶	10-15%	~45 jaar (14-70 jaar)
Kaak Benigne	Ossificerend fibroom	25-50%§	~30 jaar (10-60 jaar)	Zichtbare of palpabele afwijking, indien klein asymptomatisch
Nier Benigne / Maligne (zelden)	- Cystes - Harmartoma - Papillair niercelcarcinoom - Wilms tumor	~20%	Onbekend	Vaak asymptomatisch, soms hematurie en/of zwelling buik
Uterus Benigne / Maligne (zelden)	- Adenomyose - Adenofibromen - Leiomyomen - Leiomyosarcoom	~50-75%§	~35 jaar (23-55 jaar)	Abnormaal/ intermenstrueel bloedverlies

¥ Overige tumoren beschreven in families met kiembaan CDC73 pathogene varianten: pancreascarcinoom, testis mixed germcell tumor, gedifferentieerde schildkliertumoren (risico onbekend)10 § Penetrantie kaak en uterus afwijkingen in Nederlandse serie lager (resp. 6 uit 55 en 1 uit 24 mutatiedragers).8 Dit betreft mogelijk een onderschatting door onvolledige surveillance / rapportage. Hoewel eerdere serie mogelijk een overschatting geven door ascertainment bias en/of screeningsbias (occulte, klinische niet relevante afwijkingen). ¶Overweeg parafibromine immunohistochemische kleuring (eiwit CDC73) en/of somatisch CDC73 mutatie analyse.

 

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek

• Patiënten met klinisch HPT-JT syndroom (zie boven)

• Patiënten bij wie een kiembaan CDC73 mutatie wordt vermoed op grond van:

  • Combinatie van twee of meer tumoren uit het spectrum bij index (zie tabel 1)

  • Bijschildkliercarcinoom of atypisch bijschildklieradenoom (ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis).

  • Geïsoleerde pHPT <35 jaar*

  • Familiare pHPT*

* na uitsluiting MEN1 en CaSR mutaties.

• Eerstegraads verwanten van CDC73 mutatie dragers

 

DNA diagnostiek

• Mutatie analyse bij index patiënt, incl. deletie analyse (cave deleties >20%).

• Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf de leeftijd van 10 jaar.

  • Overweeg DNA-onderzoek op volwassen leeftijd en controles als onderstaande bij 50% risicodragers op kinderleeftijd.

 

Periodiek onderzoek:^9,11

• Dit wordt geadviseerd bij (1) mensen met een aangetoonde mutatie in het CDC73 gen, (2) eerstegraads verwanten van de groep (1)

  • Hyperparathyroidie: jaarlijks controle bij (kinder)endocrinoloog vanaf leeftijd 10 jaar; anamnese en laboratoriumonderzoek (calcium, PTH en vitamine D). Ter overweging: beeldvorming vanwege niet-producerend bijschildkliercarcinoom (zeldzaam)

  • Ossificerend fibroom: 1x per 5 jaar orthopantogram (OPG) kaak vanaf leeftijd 18 jaar.

  • Nierafwijkingen: 1x per 5 jaar echo nieren vanaf leeftijd 18 jaar.

• Algemene voorlichting aan families over vroege verschijnselen van tumorsoorten die voor kunnen komen bij CDC73 mutatie dragers; desgewenst jaarlijkse controle.

  • Gynaecologisch afwijkingen: controle (vrouwen) bij klachten (abnormaal / intermenstrueel bloedverlies).

• Controles en screening moeten eventueel aanpast worden als in familie een specifiek tumorpatroon (aard; leeftijd) voorkomt.

 

Algemeen

• HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in periodieke controle en behandeling veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden.

 

Literatuur

1. Frank-Raue K, Haag C, Schulze E, et al. CDC73-related hereditary hyperparathyroidism: five new mutations and the clinical spectrum. EurJEndocrinol 2011;165:477-83.

2. Mehta A, Patel D, Rosenberg A, et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: Results of operative management. Surgery 2014;156:1315-25.

3. Gill AJ, Lim G, Cheung VKY, et al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated) Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. The American journal of surgical pathology 2019;43:35-46.

4. Chen JD, Morrison C, Zhang C, Kahnoski K, Carpten JD, Teh BT. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2003;253:634-42.

5. Tan MH, Teh BT. Renal neoplasia in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. CurrMolMed 2004;4:895-7.

6. Bradley KJ, Hobbs MR, Buley ID, et al. Uterine tumours are a phenotypic manifestation of the hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2005;257:18-26.

7. Bricaire L, Odou MF, Cardot-Bauters C, et al. Frequent large germline HRPT2 deletions in a French National cohort of patients with primary hyperparathyroidism. JClinEndocrinolMetab 2013;98:E403-E8.

8. van der Tuin K, Tops CMJ, Adank MA, et al. CDC73-Related Disorders: Clinical Manifestations and Case Detection in Primary Hyperparathyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2017;102:4534-40.

9. Samuel M Hyde TAR, Steven G Waguespack, Nancy D Perrier, Mimi I Hu. Genereview: CDC73-Related Disorders. 2018.

10. Haven CJ, Wong FK, van Dam EW, et al. A genotypic and histopathological study of a large Dutch kindred with hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. JClinEndocrinolMetab 2000;85:1449-54.

11. Wasserman JD, Tomlinson GE, Druker H, et al. Multiple Endocrine Neoplasia and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2017;23:e123-e32.