1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie
6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen
7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)
13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)
15. Adenomateuze polyposis e.c.i.
17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)
19. BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom
21. CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom
22. Constitutionele Mismatch Repair Defici�ntie (CMMRD)
26. Erfelijk en familiair melanoom
27. Erfelijk en familiair niercelcarcinoom
28. Erfelijk en familiair pancreascarcinoom
29. Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom
30. Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom
31. Familiair colorectaal carcinoom
33. Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom
35. Familiaire adenomateuze polyposis
37. Hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) en Hereditair lobulaire borstkanker (HLBC)
38. Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom
39. hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder
40. Juveniele polyposis syndroom
44. Multipele Endocriene Neoplasie Type 1 (MEN1)
45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)
46. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)
53. PTEN hamartoom tumor syndroom
57. Serrated polyposis syndroom
59. Tubereuze sclerose complex (TSC)
61. Ziekte van Von Hippel-Lindau
64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)
70. Preïmplantatie genetische test (PGT)
71. Poliklinieken Klinische Genetica
72. Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)
39. hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder
Versie: 05-2019
In English: Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT)
Betrokken genen: CDC73
Expert opinion
Diagnostische criteria
-
Vastelling van een kiembaan pathogene CDC73 variant
-
Op klinische gronden kan de diagnose hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom gesteld worden bij:
-
-
Patiënt met primaire hyperparathyroidie (pHPT) EN ossificerend fibroom in de kaak, of
-
Patiënt met pHPT EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01., of
-
Patiënt met een ossificerend fibroom in de kaak EN ≥ 1 familielid zoals vermeld onder 01.
-
Kenmerken
Overervingspatroon:
-
Autosomaal dominant
Prevalentie:
-
Zeldzaam, op dit moment ~15 families geïdentificeerd in Nederlands [2019]
Kliniek:
Bij het hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT) / CDC73-related disorder is er sprake van een verhoogd risico op verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren.1,2 Het spectrum bestaat uit de volgende fenotypes:
-
hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT):
-
Primaire hyperparathyroidie (pHPT) veroorzaakt door 1 of meerder adenomen (vaak cysteus of atypisch) of carcinoom3
-
Ossificerende fibromen in de kaak4
-
Nierafwijkingen o.a. cysten, hamartoma en zeldzaam Willms tumor en papillair niercelcarcinoom5
-
Uterusafwijkingen o.a. adenomyose, adenofibroom, leiomyomen, zeldzaam maligne ontaarding6
-
-
Familiair geïsoleerde hyperparathyroidie
-
Geïsoleerd bijschildkliercarcinoom
Genetische basis:
-
CDC73 gen (voorheen HRPT2 genaamd), chromosoom 1q, de novo % onbekend
-
Geen duidelijke genotype-fenotype relatie bekend.
-
Relatief frequent (complete gen) deleties beschreven.7
-
Nederlandse serie bij 4 uit 12 families.8
-
Tabel 1. Klinische kenmerken HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder
Tumoren van ¥ |
Histologie |
% patiënten met tumor2,9 |
Gemiddelde leeftijd (range) |
Klinische verschijnselen |
Bijschildklier Benigne / Maligne |
- Adenoom (vaak cysteus/atypisch¶) |
>70% |
~25 jaar (7-65 jaar) |
pHPT: vaak asymptomatisch of atypische kenmerken zoals vermoeidheid, spierzwakte en misselijkheid Complicaties: nierstenen, osteoporose |
- Carcinoom¶ |
10-15% |
~45 jaar |
||
Kaak Benigne |
Ossificerend fibroom |
25-50%§
|
~30 jaar |
Zichtbare of palpabele afwijking, indien klein asymptomatisch |
Nier Benigne / Maligne (zelden) |
- Cystes - Harmartoma - Papillair niercelcarcinoom - Wilms tumor |
~20% |
Onbekend |
Vaak asymptomatisch, soms hematurie en/of zwelling buik
|
Uterus Benigne / Maligne (zelden) |
- Adenomyose - Adenofibromen - Leiomyomen - Leiomyosarcoom |
~50-75%§
|
~35 jaar
|
Abnormaal/ intermenstrueel bloedverlies
|
¥ Overige tumoren beschreven in families met kiembaan CDC73 pathogene varianten: pancreascarcinoom, testis mixed germcell tumor, gedifferentieerde schildkliertumoren (risico onbekend)10 § Penetrantie kaak en uterus afwijkingen in Nederlandse serie lager (resp. 6 uit 55 en 1 uit 24 mutatiedragers).8 Dit betreft mogelijk een onderschatting door onvolledige surveillance / rapportage. Hoewel eerdere serie mogelijk een overschatting geven door ascertainment bias en/of screeningsbias (occulte, klinische niet relevante afwijkingen). ¶Overweeg parafibromine immunohistochemische kleuring (eiwit CDC73) en/of somatisch CDC73 mutatie analyse. |
Beleid
Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:
-
Patiënten met klinisch HPT-JT syndroom (zie boven)
-
Patiënten bij wie een kiembaan CDC73 mutatie wordt vermoed op grond van:
-
Combinatie van twee of meer tumoren uit het spectrum bij index (zie tabel 1)
-
Bijschildkliercarcinoom of atypisch bijschildklieradenoom (ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis).
-
Geïsoleerde pHPT <35 jaar*
-
Familiare pHPT*
-
* na uitsluiting MEN1 en CaSR mutaties.
-
Eerstegraads verwanten van CDC73 mutatie dragers
DNA diagnostiek:
-
Mutatie analyse bij index patiënt, incl. deletie analyse (cave deleties >20%).
-
Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf de leeftijd van 10 jaar.
-
Overweeg DNA-onderzoek op volwassen leeftijd en controles als onderstaande bij 50% risicodragers op kinderleeftijd.
-
Periodiek onderzoek:9,11
-
Dit wordt geadviseerd bij (1) mensen met een aangetoonde mutatie in het CDC73 gen, (2) eerstegraads verwanten van de groep (1):
-
Hyperparathyroidie: jaarlijks controle bij (kinder)endocrinoloog vanaf leeftijd 10 jaar; anamnese en laboratoriumonderzoek (calcium, PTH en vitamine D). Ter overweging: beeldvorming vanwege niet-producerend bijschildkliercarcinoom (zeldzaam)
-
Ossificerend fibroom: 1x per 5 jaar orthopantogram (OPG) kaak vanaf leeftijd 18 jaar.
-
Nierafwijkingen: 1x per 5 jaar echo nieren vanaf leeftijd 18 jaar.
-
-
Algemene voorlichting aan families over vroege verschijnselen van tumorsoorten die voor kunnen komen bij CDC73 mutatie dragers; desgewenst jaarlijkse controle.
-
Gynaecologisch afwijkingen: controle (vrouwen) bij klachten (abnormaal / intermenstrueel bloedverlies).
-
-
Controles en screening moeten eventueel aanpast worden als in familie een specifiek tumorpatroon (aard; leeftijd) voorkomt.
Algemeen:
-
HPT-JT syndroom / CDC73-related disorder is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in periodieke controle en behandeling veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden.
Literatuur
-
Frank-Raue K, Haag C, Schulze E, et al. CDC73-related hereditary hyperparathyroidism: five new mutations and the clinical spectrum. EurJEndocrinol 2011;165:477-83.
-
Mehta A, Patel D, Rosenberg A, et al. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: Results of operative management. Surgery 2014;156:1315-25.
-
Gill AJ, Lim G, Cheung VKY, et al. Parafibromin-deficient (HPT-JT Type, CDC73 Mutated) Parathyroid Tumors Demonstrate Distinctive Morphologic Features. The American journal of surgical pathology 2019;43:35-46.
-
Chen JD, Morrison C, Zhang C, Kahnoski K, Carpten JD, Teh BT. Hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2003;253:634-42.
-
Tan MH, Teh BT. Renal neoplasia in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. CurrMolMed 2004;4:895-7.
-
Bradley KJ, Hobbs MR, Buley ID, et al. Uterine tumours are a phenotypic manifestation of the hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome. JInternMed 2005;257:18-26.
-
Bricaire L, Odou MF, Cardot-Bauters C, et al. Frequent large germline HRPT2 deletions in a French National cohort of patients with primary hyperparathyroidism. JClinEndocrinolMetab 2013;98:E403-E8.
-
van der Tuin K, Tops CMJ, Adank MA, et al. CDC73-Related Disorders: Clinical Manifestations and Case Detection in Primary Hyperparathyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2017;102:4534-40.
-
Samuel M Hyde TAR, Steven G Waguespack, Nancy D Perrier, Mimi I Hu. Genereview: CDC73-Related Disorders. 2018.
-
Haven CJ, Wong FK, van Dam EW, et al. A genotypic and histopathological study of a large Dutch kindred with hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. JClinEndocrinolMetab 2000;85:1449-54.
-
Wasserman JD, Tomlinson GE, Druker H, et al. Multiple Endocrine Neoplasia and Hyperparathyroid-Jaw Tumor Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 2017;23:e123-e32.