Richtlijn 2015

Aangepast mei 2022

• Vaststelling van een kiembaanmutatie in één van de DNA mismatch repair genen (MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2)

• Vaststelling uitschakeling MSH2 als gevolg van deletie in 3’ exonen van het EPCAM-gen

• Er is mogelijk sprake van Lynch syndroom bij patiënten met in de tumor (colorectaal carcinoom (CRC), endometriumcarcinoom (EC)) moleculair genetische kenmerken van een defect in de mismatch-repair (MMR) genen*, maar geen aantoonbare kiembaan mutatie in één van de MMR-genen en geen verklarende somatische mutaties in tumor

microsatelliet instabiliteit (MSI) en geen immuunhistochemische (IHC) expressie van een of meer MMR-eiwitten, waarbij hypermethylering van de MLH1-promotor en biallelische somatische mutaties/LOH in de MMR-genen als oorzaak zijn uitgesloten.

• Lifetime risico op CRC op de leeftijd van 70 jaar: MLH1, MSH2, MSH6: 25-70% (richtlijn CRC 2014); PMS2: 7-24% (ten Broeke 2018). Het risico op CRC is mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. Gemiddelde leeftijd diagnose CRC is circa 45 jaar; hogere gemiddelde leeftijd bij MSH6-mutatiedragers en bij PMS2-mutatiedragers (circa 50-55 jaar), 60% van de colorectale tumoren zijn gelokaliseerd in het proximale deel van het colon. In 18% van de gevallen treden multipele primaire colontumoren op; kans op 2e colontumor: 22-32%

• Lifetime risico op EC op de leeftijd van 70 jaar: MLH1, MSH2, MSH6: 15-55% (richtlijn 2014); PMS2: 7-24% (ten Broeke 2018)

• Lifetime risico op OC is 7-17% voor vrouwen met een MLH1 mutatie en 12-27% voor vrouwen met een MSH2 mutatie (Dominguez-Valentin et al 2019, PLDS). De leeftijd van diagnose is zeer gespreid (van 20 tot boven de 70, met een gemiddelde tussen de 46 en 48 jaar). In dit PLSD cohort zijn nog relatief weinig patiënten met MSH6 en PMS2 mutaties en relatief weinig gerelateerde ovariumcarcinoom en daarom worden alleen de cumulatieve risico’s voor MLH1 en MSH2 uit PLSD hier genoemd. Het risico op ovariumcarcinoom voor MSH6 mutatiedragers wordt lager ingeschat, betrouwbare getallen over het risico zijn in PLSD niet beschikbaar. Voor vrouwen met een PMS2 mutatie is de kans op het krijgen van een ovariumcarcinoom niet significant verhoogd ten opzichte van het bevolkingsrisico (ten Broeke 2018). Carcinoom van maag, dunne darm, pyelum, ureter, blaas, galwegen, hersenen en talgkliercarcinoom: licht verhoogd risico (1-15%). Voor PMS2 zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor een verhoogd risico op deze vormen van kanker.

1. Personen met CRC of EC bij diagnose jonger dan 70 jaar: Met uitslag IHC/MSI van CRC of EC:

• <40 jaar met normale of met afwijkende IHC/MSI uitslag (altijd verwijzen)
• <70 jaar met afwijkende IHC/MSI (tenzij hypermethylering van de MLH1 -promotor; dan niet verwijzen)

Zonder uitslag IHC/MSI van CRC of EC:

• <50 jaar
• <70 jaar en 2e primaire CRC of Lynch geassocieerd carcinoom* <70 jaar (bij dezelfde patiënt)
• <70 jaar en eerstegraads familielid met CRC of Lynch syndroom geassocieerd carcinoom* <70 jaar, waarbij patiënt of familielid CRC <50 jaar of EC <50 jaar
• <70 jaar en tenminste twee (eerste- of tweedegraads) familieleden met CRC of Lynch geassocieerd carcinoom, allen <70 jaar

* Lynch syndroom geassocieerde maligniteiten zijn carcinoom van colon, endometrium, maag, dunne darm, pyelum, ureter, blaas, ovarium, galwegen en talgkliercarcinoom.

Recent (<3 maanden) gediagnosticeerde tumoren worden via de pathologie getest op IHC afwijkingen van mismatch repaireiwitten/ MSI; indien aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten en/of MSI zonder hypermethylering van de MLH1- promotor) verwijzen naar de klinisch geneticus.

Niet-recent (>3 maanden) gediagnosticeerde tumoren, IHC of MSI testen eventueel in overleg met de klinisch geneticus.

2. Personen zonder CRC of EC:

• Ook komen in aanmerking voor verwijzing naar klinisch geneticus, personen zonder CRC/EC die een eerstegraads familielid (met CRC/EC) hebben met een indicatie voor verwijzing op basis van bovenstaande criteria; indien dit aangedane familielid zichzelf niet kan of wil laten verwijzen.

• Overweeg bij patiënten met Lynch syndroom (<60 jaar) met vastgesteld coloncarcinoom de mogelijkheid van (sub)totale colectomie en ileo-rectale anastomose vanwege verhoogd risico op tweede primaire colon tumor; bespreek de voor- en nadelen; post-operatieve follow-up van rest colorectum: 1x per 2 jaar

• Bespreek de mogelijkheid van profylactische hysterectomie en Risico Reducerende Salpingo- Oöphorectomie (RRSO) bij vrouwelijke mutatiedragers >40 jaar zonder of met afgesloten kinderwens bij MLH1/MSH2 en MSH6 mutatie. Voor MSH6 is het risico waarschijnlijk lager, maar verder onderzoek is nodig. Wees voor PMS2 terughoudend met dit advies aangezien risico voor eierstokkanker niet of nauwelijks verhoogd is (lifetime risico < 3%) en voor baarmoederkanker ook lager is dan voor de andere Lynch genen (13%) (Dominguez-Valentin et al 2019). Indien toch wens tot operatie bij PMS2, dan voorstel dit te doen vanaf 50 jaar of na de overgang. De 10 jaars overleving voor vrouwen met Lynch-geassocieerd ovariumcarcinoom is overigens relatief goed en dit kan niet worden toegeschreven aan screening.