Index

---

Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)

---

Laatste inhoudelijke update: 2024

Betrokken genen RET

Expert opinion 

 

Diagnostische criteria

• Vaststelling van een mutatie in het RET proto-oncogen
• MEN2 wordt veroorzaakt door een pathogene kiembaanvariant in het REarranged during Transfection (RET) proto-oncogen op chromosoom 10, met als gevolg een gain-of-function in de RET tyrosine kinase receptor.

 

Klinische kenmerken

 

MEN2A 

• Medullair schildkliercarcinoom
• Feochromocytoom (PHEO; verminderde penetrantie)
• Primaire hyperparathyreodie (pHPT; verminderde penetrantie)
• Geassocieerde manifestaties (bij specifieke RET-mutaties): Cutane Lichen Amyloidose (CLA) en ziekte van Hirschsprung (HD)

 

MEN2B

• Medullair schildkliercarcinoom
• Feochromocytoom (verminderde penetrantie)
• Overige kenmerken (frequent): mucosale neurinomen mond/keelholte (tong), diffuse ganglioneuromatose gastro-intestinaal (o.a. uitblijvende meconium, megacolon, obstipatie, diarree), faciale kenmerken (prominente lippen, submucosale afwijkingen, extra rode lippen), een marfanoïde habitus, verdikte corneazenuwen (alacrima), spierdystrofie en spierzwakte.

  

Eerder zijn drie subtypen beschreven: MEN2A, MEN2B en Familiair MTC (FMTC). De meest recente data geven aan dat FMTC als een variant van MEN2A beschouwd moet worden, geen aparte entiteit

Tabel 1. 

Risicogroep volgens American Thyroid Association	RET Mutatie	MTC timing operatie vs Serum calcitonine controles (Uitgaande van een MTC incidentie van vrijwel 100%)	Incidentie PHEO	Incidentie pHPT	Start PHEO/pHPT Screening	Voorkomen CLA / HD
Highest (MEN2b)	M918T	In eerste levensjaar (geen ruimte voor serum calcitonine controles)	50%	-	11 jaar (PHEO)	- / -
High	C634	Preventief leeftijd 5 jaar of eerder bij verhoogd calcitonine   Jaarlijks controles serum calcitonine vanaf 2 jaar	50%	20-30%	11 jaar	+ / -
	A883F			-		- / -
Moderate	(alle andere mutaties)	Preventief afhankelijk van de mutatie of bij verhoogd calcitonine   Jaarlijks controle van calcitonine, timing /startleeftijd in overleg kinderendocrinoloog	Variërend 10-30% 50%	10%	16 jaar	Afhankelijk van de mutatie

 

 

Kenmerken

Overervingspatroon

• Autosomaal dominant

 

Prevalentie

• Zeldzaam (precieze prevalentie onbekend, in 2017 ongeveer 50 families in Nederland bekend)

 

Kliniek

• Variabel
• Indien de patiënt niet bekend is met een RET-mutatie, is MTC meestal de eerste manifestatie en wordt dan vaak in een vergevorderd stadium vastgesteld tussen 40- en 50-jarige leeftijd bij MEN2A. Bij MEN2B zijn intestinale ganglioneuromatose, mucosale neurinomen en/of soms alacrima op kinderleeftijd vaak het eerste symptoom. Als niet aan MEN2B gedacht wordt, wordt de diagnose pas gesteld als de MTC zich openbaart. Bij periodiek onderzoek wordt MTC soms al op de kinderleeftijd vastgesteld.
• Zelden: eerste manifestatie klachten passende bij feochromocytoom
• MEN2B kan zich presenteren door (neonatale) obstipatie, met in het rectum zuigbiopt het beeld van een ganglioneuromatose.
• In theorie mogelijk maar tot nu toe niet beschreven: eerste manifestatie hyperparathyreoïdie
• Klinisch beloop bij MEN2 is sterk afhankelijk van welke specifieke mutatie aanwezig is (genotype-fenotype correlatie)

 

Genetische basis

• RET-proto-oncogen (exonen 8, 10, 11, 13 t/m 16)
• De novo mutaties: bij MEN2A <5%, bij MEN2B het merendeel 
• Hoewel “Familiair Medullair schildklierkanker” (FMTC) nog wel in de literatuur genoemd wordt, wordt bij een activerende pathogene variant in het RET uitgegaan van een (onbekend) verhoogd risico op PHEO en pHPT. FTMC wordt dus niet meer beschouwd als een aparte entiteit.

 

DNA-diagnostiek

• Mutatiedetectie bij klinische verdenking MEN2: ~98% (indien sporadisch MTC dan wordt er in 1-7% een kiembaan RET-mutatie gevonden)

 

Genotype-fenotype associaties bij MEN2

• De klinische uiting van het syndroom hangt sterk af van de RET-mutatie
• Risicostratificatie o.b.v. mutatie is belangrijk voor de timing van de preventieve totale thyreoïdectomie
• Naast surveillance op MTC/(preventieve) thyreoïdectomie is er ook aanleiding voor surveillance naar PHEO, en pHPT (in geval van MEN2a)
• MEN2B kan zich presenteren door (neonatale) obstipatie, met in het rectum zuigbiopt het beeld van een ganglioneuromatose.
• CLA alleen bij specifieke mutaties
• De relatie met de ziekte van Hirschsprung (HD) is beschreven bij bepaalde mutaties (patiënten met MEN2A en HD hebben puntmutaties in exon 10). HD wordt veroorzaakt door Loss Of Function mutaties terwijl MEN2a verder wordt gekenmerkt door activerende mutaties (Janus mutaties)

 

 

Beleid

DNA-diagnostiek

• Mutatie-analyse in de kiembaan bij elke patiënt met (sporadisch) MTC (ongeacht leeftijd en familieanamnese)
• Somatische RET-mutaties worden aangetoond in 60% van de patiënten met ogenschijnlijk sporadisch MTC. Omdat dit aanknopingspunten geeft voor gerichte therapie, is er aanleiding voor DNA-onderzoek in tumormateriaal, zeker bij grotere tumoren en uitgezaaide ziekte, ook als er geen pathogene variant gevonden wordt bij DNA-onderzoek in bloed.
• Overweeg mutatie-analyse bij sporadisch feochromocytoom (zie ook criteria bij feochromocytoom), recidiverende of multiple bijschildklieradenomen, of een primaire hyperparathyreoidie jonger dan 30 jaar, patiënten met atypische lokalisatie van CLA en bij familiair HD (let op: de HD RET-mutaties zijn LOF mutaties, en geen oorzaak voor MEN2)
• Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden van de mutatiedrager
• PGT  en met name in het verleden PND verzoeken zijn gehonoreerd, vaker wordt gekozen voor testen op jonge leeftijd of in navelstrengbloed

 

Adviezen

Algemeen

• MEN2 is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in genotype-fenotype correlatie, periodieke controle en inzichten in de multidisciplinaire behandeling (onder andere timing chirurgie, gebruik van eventuele ‘targeted therapy’ bij gemetastaseerde ziekte) veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen derhalve in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden. De timing van preventieve thyreoïdectomie bij moderate risk mutaties op de kinderleeftijd is een shared decision van ouders en gespecialiseerde kinderendocrinoloog
• Gezien het gevaar van hypertensieve crises in geval van een feochromocytoom dient in ieder geval pre-operatief (endocrinologisch) onderzoek plaats te vinden bij patiënten met MEN2 om een synchroon feochromocytoom uit te sluiten. Dit geldt ook voor patiënten met een MTC waarvan de uitslag van het DNA-onderzoek nog niet bekend is.

 

Medullair schildkliercarcinoom

• Preventieve thyreoïdectomie. De optimale leeftijd van operatie is mede afhankelijk van de specifieke RET -mutatie en de mate waarin deze geassocieerd is met agressiviteit van het medullaire schildkliercarcinoom. Hierbij moet het risico op complicaties meegewogen worden.
• Bij moderate risk mutaties kan biochemische evaluatie hierin meegewogen worden om zo de timing van een preventieve thyreoïdectomie te bepalen.

 

Feochromocytoom

• Periodiek onderzoek naar feochromocytoom in principe vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
• Jaarlijks consult (kinder)endocrinoloog waarbij bepaling in bloed of 24 uurs urine van (nor)metanefrine

 

Hyperparathyreoïdie (alleen bij MEN2A)

• Periodiek onderzoek naar hyperparathyreoïdie vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
• Jaarlijks bepaling van serum (geïoniseerd) calcium

 

Website

www.belangengroepmen.nl

 

Literatuur 

1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. On behalf of American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25: 567-610
2. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 - Endotext - NCBI Bookshelf (nih.gov)  van Treijen MJC, De Vries LH, Hertog D et al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481898/ (laatste update januari 2022)