Richtlijnen boekje Stichting opsporing erfelijke tumoren

Versie : 5 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-08-10 10:42:49 door : VKGN - Stoet

Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)

Laatste inhoudelijke update: 2017

Betrokken genen: RET

Expert opinion

Vaststelling van een mutatie in het RET proto-oncogen
Er zijn drie subtypen beschreven: MEN2A, MEN2B, en Familiair MTC (FMTC). In onderstaande tabel worden de verschillen tussen deze subtypen beschreven

Tabel 1. Classificatie MEN2

Subtype	Medullair Schildklier Carcinoom	Feochromocytoom	Bijschildklieradenoom
MEN2A	95%	50%	20-30%
MEN2B	100%	50%	Zeldzaam
FMTC	100%	0%	0%

MEN2A: Cutane Lichen Amyloidosis (CLA). Zeldzaam, kan aan medullair schildkliercarcinoom (MTC) voorafgaan. De relatie met de ziekte van Hirschsprung (HD) staat ter discussie (patiënten met MEN2A en HD hebben puntmutaties in exon 10)
MEN2B: mucosale neurinomen mond/keelholte (tong), faciale kenmerken (prominente lippen, submucosale afwijkingen, extra rode lippen), neurinomen ooglid, verdikte corneazenuwen. 40% diffuse ganglioneuromatose gastro-intestinaal. Buikklachten, megacolon, obstipatie, diarree ook op jonge leeftijd, uitblijvende meconium. 75% marfanoïde habitus, spierdystrofie, spierzwakte
FMTC: geen geassocieerde afwijkingen

Variabel
Indien de patiënt niet bekend is met een RET-mutatie, is MTC meestal de eerste manifestatie en wordt dan vaak in een vergevorderd stadium vastgesteld tussen 40- en 50-jarige leeftijd bij MEN2A, en op de tienerleeftijd bij MEN2B. Bij periodiek onderzoek wordt MTC soms al op de kinderleeftijd vastgesteld
Eventueel klachten passende bij feochromocytoom
Eventueel klachten passende bij hyperparathyreoïdie
Klinisch beloop bij MEN2 is sterk afhankelijk van welke specifieke mutatie er gevonden is

RET-proto-oncogen (exonen 8, 10, 11, 13 t/m 16), de novo mutatie <5% bij MEN2A, het merendeel bij MEN2B. FMTC-mutaties niet bekend. Er is discussie of FMTC wel een aparte entiteit is, of een mild fenotype van MEN2A

Mutatiedetectie van MEN2: ~98% (indien er sprake is van alleen MTC dan wordt er in 1-7% een RET-mutatie gevonden)

De klinische uiting van het syndroom hangt sterk af van de RET-mutatie
Risicostratificatie is belangrijk voor de timing van de profylactische totale thyreoïdectomie

Mutatie-analyse bij elke patiënt met (sporadisch) MTC (ongeacht leeftijd) en alle patiënten die aan de diagnostische criteria voldoen indien geen MTC is vastgesteld
Overweeg mutatie-analyse bij sporadisch feochromocytoom (zie ook criteria bij feochromocytoom), recidiverende of multiple bijschildklieradenomen, patiënten met CLA en bij familiair HD
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden van de mutatiedrager

Algemeen:

MEN2 is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in genotype-fenotype, periodieke controle en inzichten in de multidisciplinaire behandeling (onder andere timing chirurgie, gebruik van eventuele ‘targeted therapy’ bij gemetastaseerde ziekte) veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen derhalve in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden
Gezien het gevaar van hypertensieve crises in geval van een feochromocytoom dient in ieder geval pre-operatief (endocrinologisch) onderzoek plaats te vinden en dient de patiënt medicamenteus op de operatie lege artis voorbereid te worden

Medullair schildkliercarcinoom:

Profylactische thyreoïdectomie; optimale leeftijd van operatie is mede afhankelijk van de specifieke RET -mutatie en de mate waarin deze geassocieerd is met agressiviteit van het medullaire schildkliercarcinoom. Hierbij moet het risico op complicaties meegewogen worden

Tabel 2. Beleid t.a.v. profylactische thyreoïdectomie

Mutatie	Leeftijd profylactische thyreoïdectomie
MEN2B mutatie	In het eerste levensjaar
MEN2A mutatie	Afhankelijk van de mutatie
FMTC mutatie	Afhankelijk van de mutatie

Feochromocytoom:

Periodiek onderzoek naar feochromocytoom in principe vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
Jaarlijks consult (kinder)endocrinoloog waarbij bepaling in bloed of 24 uurs urine van (nor)metanefrine

Hyperparathyreoïdie:

Periodiek onderzoek naar hyperparathyreoïdie vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
Jaarlijks bepaling van serum (geïoniseerd) calcium

Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens) 2009; 8: 23-8
Richards ML. Thyroid cancer genetics: multiple endocrine neoplasia type 2, non-medullary familial thyroid cancer, and familial syndromes associated with thyroid cancer. Surg Oncol Clin N Am 2009; 18: 39-52
White ML, Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia. Surg Oncol Clin N Am 2008; 17: 439-59
Moore SW, Zaahl MG. Multiple endocrine neoplasia syndromes, children, Hirschsprung's disease and RET. Pediatr Surg Int 2008; 24: 521-30
Lips CJM. www.uptodate.com
Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Cancer 2014; 120: 1920-31
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. On behalf of American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25: 567-610
Kluijfhout WP, van Beek DJ, Verrijn Stuart AAPostoperative Complications After Prophylactic Thyroidectomy for Very Young Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Retrospective Cohort Analysis Medicine (Baltimore). 2015; 94: e1108