1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie
6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen
7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)
13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)
15. Adenomateuze polyposis e.c.i.
17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)
19. BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom
21. CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom
22. Constitutionele Mismatch Repair Deficiëntie (CMMRD)
26. Erfelijk en familiair melanoom
27. Erfelijk en familiair niercelcarcinoom
28. Erfelijk en familiair pancreascarcinoom
29. Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom
30. Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom
31. Familiair colorectaal carcinoom
33. Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom
35. Familiaire adenomateuze polyposis
37. Hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) en Hereditair lobulaire borstkanker (HLBC)
38. Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom
39. Hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder
40. Juveniele polyposis syndroom
44. Multipele Endocriene Neoplasie Type 1 (MEN1)
45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)
46. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)
53. PTEN hamartoom tumor syndroom
57. Serrated polyposis syndroom
59. Tubereuze sclerose complex (TSC)
61. Ziekte van Von Hippel-Lindau
64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)
70. Preïmplantatie genetische test (PGT)
71. Poliklinieken Klinische Genetica
72. Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)
45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)
Betrokken genen: RET
Expert opinion
Diagnostische criteria
-
Vaststelling van een mutatie in het RET proto-oncogen
-
Er zijn drie subtypen beschreven: MEN2A, MEN2B, en Familiair MTC (FMTC). In onderstaande tabel worden de verschillen tussen deze subtypen beschreven
Tabel 1. Classificatie MEN2
Subtype |
Medullair Schildklier Carcinoom |
Feochromocytoom |
Bijschildklieradenoom |
MEN2A |
95% |
50% |
20-30% |
MEN2B |
100% |
50% |
Zeldzaam |
FMTC |
100% |
0% |
0% |
Geassocieerde afwijkingen:
-
MEN2A: Cutane Lichen Amyloidosis (CLA). Zeldzaam, kan aan medullair schildkliercarcinoom (MTC) voorafgaan. De relatie met de ziekte van Hirschsprung (HD) staat ter discussie (patiënten met MEN2A en HD hebben puntmutaties in exon 10)
-
MEN2B: mucosale neurinomen mond/keelholte (tong), faciale kenmerken (prominente lippen, submucosale afwijkingen, extra rode lippen), neurinomen ooglid, verdikte corneazenuwen. 40% diffuse ganglioneuromatose gastro-intestinaal. Buikklachten, megacolon, obstipatie, diarree ook op jonge leeftijd, uitblijvende meconium. 75% marfanoïde habitus, spierdystrofie, spierzwakte
-
FMTC: geen geassocieerde afwijkingen
Kenmerken
Overervingspatroon:
-
Autosomaal dominant
Prevalentie:
-
Zeldzaam, ongeveer 50 families in Nederland bekend
Kliniek:
-
Variabel
-
Indien de patiënt niet bekend is met een RET-mutatie, is MTC meestal de eerste manifestatie en wordt dan vaak in een vergevorderd stadium vastgesteld tussen 40- en 50-jarige leeftijd bij MEN2A, en op de tienerleeftijd bij MEN2B. Bij periodiek onderzoek wordt MTC soms al op de kinderleeftijd vastgesteld
-
Eventueel klachten passende bij feochromocytoom
-
Eventueel klachten passende bij hyperparathyreoïdie
-
Klinisch beloop bij MEN2 is sterk afhankelijk van welke specifieke mutatie er gevonden is
Genetische basis:
-
RET-proto-oncogen (exonen 8, 10, 11, 13 t/m 16), de novo mutatie <5% bij MEN2A, het merendeel bij MEN2B. FMTC-mutaties niet bekend. Er is discussie of FMTC wel een aparte entiteit is, of een mild fenotype van MEN2A
DNA-diagnostiek:
-
Mutatiedetectie van MEN2: ~98% (indien er sprake is van alleen MTC dan wordt er in 1-7% een RET-mutatie gevonden)
Genotype-fenotype associaties bij MEN2:
-
De klinische uiting van het syndroom hangt sterk af van de RET-mutatie
-
Risicostratificatie is belangrijk voor de timing van de profylactische totale thyreoïdectomie
Beleid
DNA-diagnostiek:
-
Mutatie-analyse bij elke patiënt met (sporadisch) MTC (ongeacht leeftijd) en alle patiënten die aan de diagnostische criteria voldoen indien geen MTC is vastgesteld
-
Overweeg mutatie-analyse bij sporadisch feochromocytoom (zie ook criteria bij feochromocytoom), recidiverende of multiple bijschildklieradenomen, patiënten met CLA en bij familiair HD
-
Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek bij familieleden van de mutatiedrager
Kliniek:
Algemeen:
-
MEN2 is een complex en variabel ziektebeeld. De inzichten in genotype-fenotype, periodieke controle en inzichten in de multidisciplinaire behandeling (onder andere timing chirurgie, gebruik van eventuele ‘targeted therapy’ bij gemetastaseerde ziekte) veranderen snel. Diagnostiek, follow-up en behandeling dienen derhalve in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden
-
Gezien het gevaar van hypertensieve crises in geval van een feochromocytoom dient in ieder geval pre-operatief (endocrinologisch) onderzoek plaats te vinden en dient de patiënt medicamenteus op de operatie lege artis voorbereid te worden
Medullair schildkliercarcinoom:
-
Profylactische thyreoïdectomie; optimale leeftijd van operatie is mede afhankelijk van de specifieke RET -mutatie en de mate waarin deze geassocieerd is met agressiviteit van het medullaire schildkliercarcinoom. Hierbij moet het risico op complicaties meegewogen worden
Tabel 2. Beleid t.a.v. profylactische thyreoïdectomie
Mutatie |
Leeftijd profylactische thyreoïdectomie |
MEN2B mutatie |
In het eerste levensjaar |
MEN2A mutatie |
Afhankelijk van de mutatie |
FMTC mutatie |
Afhankelijk van de mutatie |
Feochromocytoom:
-
Periodiek onderzoek naar feochromocytoom in principe vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
-
Jaarlijks consult (kinder)endocrinoloog waarbij bepaling in bloed of 24 uurs urine van (nor)metanefrine
Hyperparathyreoïdie:
-
Periodiek onderzoek naar hyperparathyreoïdie vanaf 11 jaar of 16 jaar afhankelijk van de mutatie
-
Jaarlijks bepaling van serum (geïoniseerd) calcium
Website
Literatuur
-
Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens) 2009; 8: 23-8
-
Richards ML. Thyroid cancer genetics: multiple endocrine neoplasia type 2, non-medullary familial thyroid cancer, and familial syndromes associated with thyroid cancer. Surg Oncol Clin N Am 2009; 18: 39-52
-
White ML, Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia. Surg Oncol Clin N Am 2008; 17: 439-59
-
Moore SW, Zaahl MG. Multiple endocrine neoplasia syndromes, children, Hirschsprung's disease and RET. Pediatr Surg Int 2008; 24: 521-30
-
Lips CJM. www.uptodate.com
-
Krampitz GW, Norton JA. RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma. Cancer 2014; 120: 1920-31
-
Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. On behalf of American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25: 567-610
-
Kluijfhout WP, van Beek DJ, Verrijn Stuart AAPostoperative Complications After Prophylactic Thyroidectomy for Very Young Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: Retrospective Cohort Analysis Medicine (Baltimore). 2015; 94: e1108