Richtlijnen VKGN - StOET

Index

Versie : 10 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-12-22 12:19:42 door : VKGN - Stoet

Neurofibromatosis type 1


Laatste inhoudelijke update: 2023

Betrokken genen: NF1

Expert opinion

 

Diagnostische criteria

De diagnose NF1 kan worden gesteld bij:

  • een patiënt, zonder ouder met NF1, waarbij ≥2 van de volgende kenmerken aanwezig zijn:
    • ≥6 cafe-au-lait maculae (CALM) van 5mm voor puberteit en 15 mm na puberteit
    • Sproeten (freckling) in de oksels of liezen
    • >2 (sub)cutane neurofibromen of ≥1 plexiform neurofibromen
    • Opticus glioom
    • ≥2 Lisch noduli of ≥2 choroidale afwijkingen
    • Specifieke botlaesies, zoals sfenoid dysplasie, anterolaterals bowing van de tibia of pseudo-arthrose van een van de lange pijpbeenderen
    • Een heterozygote pathogene NF1 variant in normaal weefsel

·         een kind van een ouder met NF1 (op grond van bovenstaande diagnostische criteria) waarbij bij het kind ≥1 van bovenstaande kenmerken aanwezig is/zijn.

 

Kenmerken

Overervingspatroon:

  • Autosomaal dominant

 

Incidentie:

  • Ongeveer 1: 2500 geboortes

 

Penetrantie:

  • Vrijwel 100% rond het 6e jaar

 

Kliniek:

  • CALM ontstaan meestal in de eerste 2 levensjaren, zijn soms al bij de geboorte aanwezig en in 80% in het eerste levensjaar.
  • Dermale neurofibromen ontstaan meestal na het 7e jaar (meestal in late adolescentie/puberteit), plexiforme neurofibromen zijn vaak al bij geboorte aanwezig en kunnen maligne ontaarden, ook andere zenuwstelseltumoren kunnen voorkomen.
  • Opticus gliomen kunnen ontstaan voor het 9e jaar.
  • Lisch noduli ontstaan vanaf 3 jaar en zijn veelal voor het 10e jaar aanwezig (bij 5 jaar 50%, bij 15 jaar 75% en bij 25 jaar 90%).
  • Cognitieve, leer- en gedragsproblemen komen voor bij 30-60% van de kinderen met NF1.
  • Er is een verhoogde kans op (cardio)vasculaire problemen, hypertensie kan duiden op een nierarterie stenose (2%) of op een feochromocytoom (1%).
  • Op volwassen leeftijd is er voor vrouwen met NF1 een verhoogd risico op mammacarcinoom, ongeveer 4x hoger dan bevolkingsrisico.

 

Genetische basis:

  • NF1-gen
  • Voor een beperkt aantal genvarianten is een genotype-fenotype relatie bekend (zie literatuur)

 

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

  • Bij klinische verdenking NF1

 

DNA-diagnostiek:

  • Mutatiedetectie 85-95%, ongeveer 50% de novo, cave mozaïcisme
  • Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek van familieleden en prenataal DNA-onderzoek mogelijk (PND/PGT)
  • Differentiaal diagnose
    • Mutaties in het SPRED1-gen veroorzaken een NF1-like fenotype met CALM en freckling, maar zonder neurofibromen en andere NF1-geassocieerde verschijnselen
    • Noonan syndroom
    • Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) syndroom, geassocieerd met een sterk verhoogd risico op ontwikkeling tumoren op de kinderleeftijd en CALM

 

Periodieke controle bij kinderen

  • Kinderen 0-9 jaar: jaarlijkse controle door (bij voorkeur) kinderarts-EAA, kinderneuroloog, oogarts, klinisch geneticus bij diagnose of op indicatie (bijv. kinderwens bij ouders)
  • Kinderen 10-16 jaar: tweejaarlijkse controle door (bij voorkeur) kinderarts-EAA, kinderneuroloog, klinisch geneticus (bij diagnose of op indicatie bijv. kinderwens bij ouders)
  • Kinderen 17-18 jaar: afsluitende beoordeling (transitiespreekuur) door (bij voorkeur) kinderarts, kinderneuroloog en klinisch geneticus

 

Vanwege de hoge frequentie van leer- en sociaal-emotionele problemen wordt neuropsychologisch onderzoek geadviseerd rond de ‘kruisleeftijden’ voor school (3, 6, en 11 jaar) en rond de leeftijd van keuze voor een vervolg- of beroepsopleiding (15-16 jaar).

 

Periodieke controle bij volwassenen

  • Periodieke controle door neuroloog/neurochirurg/internist, frequentie op geleide van de klachten/symptomen
  • Instructies ten aanzien van verschijnselen die duiden op maligne ontaarding (pijn, groeiende/veranderende zwelling, neurologische uitvalsverschijnselen)
  • Jaarlijks bloeddrukmeting via de huisarts of NF1-arts i.v.m. de kans op hypertensie bij nierarteriestenose of een feochromocytoom
  • Voor vrouwen vanaf het 35e tot het 50e jaar jaarlijkse controle van de borsten door een mammacarcinoomspecialist (mammapoli) en 1x per jaar een röntgenfoto. Na het 50e jaar via het bevolkingsonderzoek naar mammacarcinoom
  • Aan vrouwen met NF1 en een kinderwens wordt een preconceptioneel advies bij een gynaecoloog geadviseerd. Zwangerschapscontroles dienen bij voorkeur via een gynaecoloog plaats te vinden

 

Periodieke controles bij kinderen en volwassenen vinden bij voorkeur plaats in een van de bij het NF1 expertisenetwerk aangesloten poliklinieken. Zie hiervoor ook https://nf1-expertise.net.

 

Websites

www.neurofibromatose.nl

www.erfelijkheid.nl/ziektes/neurofibromatose-type-1-nf1

https://nf1-expertise.net

https://www.vkgn.org/files/11827/Bijlage%20NF1_febr2021.pdf

https://www.vkgn.org/nf1-infographic-343/

 

Literatuur

  1. Williams VC, Lucas J, Babcock MA et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009;123:124-33
  2. Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet neurol 2007; 6: 340-51
  3. Ferner RE, Huson SM, Thomas N et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1. J Med Genet 2007;44:81-8
  4. Genereviews NF1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
  5. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P et al. Revised diagnostic criteria for Neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med 2021; 23(8):1506-1513
  6. Carton C, Evans DG, Blanco I et al. ERN GENTURIS tumour surveillance for individuals with Neurofibromatosis type 1. eClinical Medicine 2023; 56:101818
  7. Kehrer-Sawatzki H and Cooper DN. Classification of NF1 microdeletions and its importance for establishing genotype/phenotype correlations in patients with NF1 microdeletions. Hum Genet. 2021; 140(12): 1635–1649
  8. Koczkowska M, Callens T, Chen Y et al. Clinical spectrum of individuals with pathogenic NF1 missense variants affecting p.Met1149, p.Arg1276, and p.Lys1423: genotype-phenotype study in neurofibromatosis type 1. Hum Mutat 2020;41(1):299-315
  9. Koczkowska M, Chen Y, Callens T et al. Genotype-Phenotype Correlation in NF1: Evidence for a More Severe Phenotype Associated with Missense Mutations Affecting NF1 Codons 844-848. Am J Hum Genet.2018;102(1):69-87
  10. Rojnueangnit K, Xie J, Gomes A et al. High Incidence of Noonan Syndrome Features Including Short Stature and Pulmonic Stenosis in Patients carrying NF1 Missense Mutations Affecting p.Arg1809: Genotype-Phenotype Correlation. Hum Mutan 2015;36(11):1052-63
  11. Koczkowska M, Callens T, Gomes A. et al. Expanding the clinical phenotype of individuals with a 3-bp in-frame deletion of the NF1 gene (c.2970_2972del): an update of genotype-phenotype correlation. Genet Med 2019; 21(4):867-876