Richtlijnen boekje Stichting opsporing erfelijke tumoren

Index

Versie : 4 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2022-12-09 16:52:50 door : VKGN - Stoet

62. Li-Fraumeni syndroom

Betrokken genen: TP53

Klinisch-diagnostische criteria/genetische diagnose:

Vaststellen van een mutatie in het TP53-gen
Voor de identificatie van het TP53-gen werd de diagnose op klinische gronden gesteld:

Klassiek Li-Fraumeni syndroom (LFS):

Sarcoom < 45 jaar plus
Kanker < 45 jaar bij een eerstegraads verwant plus
Kanker < 45 jaar of sarcoom bij een eerste- of tweedegraads verwant in dezelfde tak van de familie

Li-Fraumeni-like syndroom:

Kanker op kinderleeftijd of sarcoom, hersentumor of bijnierschorskanker < 45 jaar plus
Sarcoom, mammacarcinoom, hersentumor, leukemie of bijnierschorskanker bij een eerste- of tweedegraads verwant plus
Kanker < 60 jaar bij een eerste- of tweedegraads verwant in dezelfde tak van de familie

Kenmerken

Overervingspatroon:

Autosomaal dominant
De novo (mozaiek) mutaties zijn beschreven (7-24%, 2018 de novo 14%, daarvan 1/5 mozaiek, zie ref 16)

Prevalentie:

De prevalentie van pathogene TP53 mutaties in de bevolking wordt geschat op 1:4500.

Kliniek:

Hoog risico op uiteenlopende typen maligne tumoren op de kinderleeftijd en jongvolwassen leeftijd; de meest voorkomende tumoren zijn mammacarcinoom, sarcoom, hersentumor en bijnierschorskanker.
Kankerrisico’s (getallen uit TP53-mutatie families uit Franse studie, zie ref 10):

Lifetime (alle mutatiedragers) 78%

Tot 5 jaar 22%

Tot 20 jaar 41%

Er is een verhoogd risico op multipele primaire tumoren (treedt op bij 40% van de mutatiedragers)
Het kankerrisico is afhankelijk van het type mutatie. Dominant-negatieve missense mutaties geven de hoogste risico’s met al een hoge penetrantie op kinderleeftijd. Loss-of-function mutaties worden met name gevonden in families met tumoren op volwassen leeftijd.
Radiotherapie en genotoxische chemotherapie kunnen bijdragen aan het ontstaan van multiple primaire tumoren. Waar mogelijk dienen deze vormen van behandeling vermeden te worden, waarbij curatie van de tumor wel eerste prioriteit heeft.

Genetische basis:

TP53-gen (chromosoom 17)

DNA-diagnostiek:

Mutatiedetectie bij LFS 75%, bij LFL 40% en bij positieve Chompret-criteria 29-35%

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de Klinische Genetica voor counseling en DNA-diagnostiek bij:

Een TP53 mutatie in de familie
Patiënten met een familieanamnese die voldoet aan de in 2015 gereviseerde Chompret criteria:
- Tumor uit LFS-spectrum (sarcoom, mammacarcinoom, hersentumor of bijnierschorskanker) < 46 jaar plus
- Tumor uit LFS-spectrum (behalve mammacarcinoom als bij proband mammacarcinoom werd geconstateerd) < 56 jaar of multipele primaire tumoren bij een eerste- of tweedegraads verwant
Daarnaast zijn er indicaties om TP53 diagnostiek aan een individu aan te bieden onafhankelijk van de familieanamnese (Cave mozaicisme):
- Her2+ mammacarcinoom >25 jaar en ≤ 35 jaar (afwijkend van Chompret criteria, o.b.v. Nederlandse data)
- Mammacarcinoom ≤ 25 jaar ongeacht Her2 receptor status
- Multipele primaire tumoren, waarvan er twee een sarcoom, hersentumor, mammacarcinoom of bijnierschorskanker zijn, de eerste <46 jaar
- Bijnierschorskanker ongeacht de leeftijd
- Choroid plexus carcinoom ongeacht de leeftijd
- Rhabdomyosarcoom van embryonaal anaplastisch subtype ongeacht de leeftijd of embryonaal rhabdomyosarcoom < 4 jaar.
- Acute lymfatische leukemie van het laag-hypodiploide subtype
- Sonic-Hedgehog medulloblastoom zonder andere kiembaan genetische verklaring

Ter overweging:

Mammacarcinoom (inclusief DCIS) <31 jaar (mutatiedetectiekans 1-8%) (volgens Chompret criteria)

Gezien beperkingen in mogelijkheden van vroege opsporing en behandeling van het volledige spectrum van tumoren bij TP53-mutatiedragers dient diagnostisch en presymptomatisch DNA-onderzoek zorgvuldig afgewogen te worden. Er is wel aangetoond dat toepassing van surveillance tot gezondheidswinst kan leiden (Villani et al 2011 en 2016). Sindsdien is in meerdere landen in studieverband gestart met uitgebreidere surveillance in TP53-mutatiedragers.

Periodiek onderzoek:

Voor kinderen wordt de zorg geconcentreerd in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Het precieze surveillance beleid is, in lijn met de ERN–Genturis LFS richtlijn (ref. 13), afhankelijk van de familieanamnese en de TP53 variant en bestaat minimaal uit:

Elke 6 maanden lichamelijk onderzoek.
Elke 6 maanden echo-onderzoek van de buik.

Voor kinderen met een hoog-penetrante TP53 variant* geldt verder:

Jaarlijks een total body MRI-scan en jaarlijks een MRI-hersenen. Deze worden alternerend verricht, dus elk half jaar een MRI-scan. Bij jonge kinderen worden deze scans onder narcose verricht.

* Dit betreft met name de dominant-negatieve missense varianten en de varianten die al eerder met kinderkanker geassocieerd zijn.

Voor personen vanaf 18 jaar wordt de zorg geconcentreerd in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis (poli interne geneeskunde):

Jaarlijkse lichamelijk onderzoek.
Vanaf 18 jaar jaarlijks een total body MRI-scan en een MRI-hersenen.
Iedere 5 jaar een coloscopie vanaf 20 jaar, eenmalig onderzoek H. Pylori.
Eenmalig een verwijzing naar de dermatoloog voor beoordeling van het huidtype en voorlichting over herkennen van huidkanker.
Jaarlijks MRI-onderzoek van de borsten vanaf 18 jaar voor vrouwen. Dit advies geldt ook voor vrouwen met 50% kans op een pathogene TP53 variant.

Algemeen:

Besluitvorming t.a.v. beleid en follow-up van mutatiedragers bij voorkeur in multidisciplinair verband (afdeling Klinische Genetica/Polikliniek Familiaire Tumoren AVL/Prinses Máxima Centrum)

Belangengroep Li-Fraumeni families

Oosterhaven 29, 1671 AB Medemblik

Tel: 0227-547700

Website: http://www.li-fraumeni.nl

Literatuur

Li FP, Fraumeni JF, Jr., Mulvihill JJ et al: A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988; 48: 5358-5362
Bougeard G, Sesboue R, Baert-Desurmont S et al: Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. J Med Genet 2008; 45: 535-538
Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH et al: Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol 2009; 27: 1250-1256
Limacher JM, Frebourg T, Natarajan-Ame S, and Bergerat JP: Two metachronous tumors in the radiotherapy fields of a patiënt with Li- Fraumeni syndrome. Int J Cancer 2001; 96: 238-242
Kemp CJ, Wheldon T, and Balmain A: p53-deficient mice are extremely susceptible to radiation-induced tumorigenesis. Nat Genet 1994; 8: 66-69
Krutilkova V, Trkova M, Fleitz J et al: Identification of five new families strengthens the link between childhood choroid plexus carcinoma and germline TP53 mutations. Eur J Cancer 2005; 41: 1597-1603
Preston DL, Mattsson A, Holmberg E et al. Radiation effects on breast cancer risk: a pooled analysis of eight cohorts. Radiat Res 2002; 158: 220-235
McCuaig JM, Armel SR, Novokmet A et al. Routine TP53 testing for breast cancer under age 30: ready for prime time? Fam Cancer 2012;11:607-613.
Villani A, Tabori U, Schiffman J et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):559-67.
Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman J-M et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015 May 26, published online
Villani A, Shore A, Wasserman JD et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 2016, 17, 1295-1305.
Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res 2017
Frebourg T, Bajalica-Lagercrantz S, Oliveira C et al. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet 2020, 28, 1379-1386
Evans DG, Woodward ER, Bajalica-Lagercrantz S et al. Germline TP53 Testing in Breast Cancers: Why, When and How? Cancers 2020, 12, 3762
de Andrade KC, Frone MN, Wegman-Ostrosky T et al. Variable population prevalence estimates of germline TP53 variants: A gnomAD-based analysis. Hum Mutat. 2019 Jan; 40(1):97-105.
Renaux-Petel M, Charbonnier F, Thery JC et al. Contribution of the novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 2018;55:173-80