Index

---

ATM, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51C en RAD51D-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

---

Laatste inhoudelijke update: 04-2024

Diagnostische criteria

·         Vaststellen van een (waarschijnlijk) pathogene kiembaanvariant in het ATM-, BARD1-, BRIP1-, PALB2-, RAD51C- of RAD51D- gen.

 

Kenmerken

Overervingspatroon

·         Autosomaal dominant (heel zelden homozygotie of compound heterozygotie)

Prevalentie

·         Bij <2,5% van patiënten met ovariumcarcinoom komt een pathogene variant in BRIP1, PALB2, RAD51C of, RAD51D voor.
·         Bij ~1,5% van de patiënten met mammacarcinoom komt een pathogene variant in ATM, BARD1, PALB2, RAD51C of RAD51D voor.

Kliniek

·         Het geschatte cumulatieve lifetime risico (tot 80-jarige leeftijd) op mamma- en/of ovariumcarcinoom) bij de verschillende genen is weergegeven in de onderstaande tabel:

Gen	Lifetime risico op mammacarcinoom	Lifetime risico op ovariumcarcinoom#
ATM	20-45%	<3%
BARD1	15-30%*	Niet verhoogd
BRIP1	Niet verhoogd	~6% ^
PALB2	45-65%	3-5%
RAD51C	15-30%*	5-13%
RAD51D	15-30%*	5-13%

# ingeschat risico op ovariumcarcinoom kan hoger zijn indien ovariumcarcinoom bij naaste verwanten voorkomt

*risico-inschatting gebaseerd op weinig data van populatiestudies, ingeschat risico hoger bij familiair voorkomen van mammacarcinoom

^ Dit risico is mogelijk hoger en vergelijkbaar met RAD51C/D, nieuwe publicaties worden verwacht in 2024

 
·         BARD1-, PALB2, RAD51C- en RAD51D-mutaties zijn geassocieerd met oestrogeen-receptor negatief / triple negatief mammacarcinoom.
·         Er is onvoldoende bekend over het risico op contralateraal mammacarcinoom.
·         Het risico op ovariumcarcinoom wordt hoger ingeschat indien ovariumcarcinoom bij naaste verwanten is voorgekomen.
·         Voor gepersonaliseerde inschatting van het risico op kanker (eerste diagnose kanker bij mutatiedrager) kan een risicopredictiemodel zoals BOADICEA (CanRisk) worden gebruikt.

Genetische basis

·         ATM-gen
·         BARD1-gen
·         BRIP1-gen
·         PALB2-gen
·         RAD51C-gen
·         RAD51D-gen

 

Beleid

DNA-diagnostiek

·     Mutatiedetectie in circa 10% van verwezen patiënten met mamma-/ovariumcarcinoom indien panels gebruikt worden met de genen BRCA1/BRCA2, CHEK2 (zie andere hoofdstukken), ATM, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD51C en RAD51D.
·      Mutatie-analyse bij voorkeur bij patiënt met mamma- en/of ovariumcarcinoom.
·      Indien mutatie bekend: bepalen welke familieleden in aanmerking komen voor DNA-onderzoek en aanvragen van DNA-onderzoek gebeurt door een klinisch genetische zorgprofessional.

o  Algemeen:

§  Presymptomatisch onderzoek bij vrouwelijke familieleden indien dragerschap consequenties heeft voor medische adviezen voor henzelf, indien van toepassing bij voorkeur vlak vóór de leeftijd waarop de medische adviezen gelden.

§  DNA-onderzoek in het belang van het familieonderzoek (bv herkomst aanleg of in het belang van nageslacht).

o     Ten aanzien van borstkanker surveillance adviezen beperkt het familieonderzoek zich bij matig verhoogd risico genen ATM, BARD1 en CHEK2 tot het testen van 1e en 2e graads vrouwelijke verwanten van familieleden met borstkanker.

o  Het familieonderzoek bij matig verhoogd risico genen BRIP1, RAD51C, RAD51D wordt aangeboden volgens cascade screening (vanwege het risico op ovariumcarcinoom).

o    Het familieonderzoek bij families met een pathogene variant in PALB2 wordt aangeboden volgens cascadescreening

o    In families met een ATM-mutatie waarin alvleesklierkanker voorkomt en waarbij voldaan wordt aan de inclusiecriteria van de FPC studie^* komen 1e en 2e graads verwanten van familieleden met alvleesklierkanker in aanmerking voor presymptomatisch onderzoek. (^*Indien bij twee of meer verwanten pancreascarcinoom is vastgesteld waarvan 1 of meer met dezelfde mutatie en bij 1 of meer de diagnose PA bewezen is).

o   Het voorkomen van prostaatkanker heeft geen invloed op het familieonderzoek bij matig verhoogd risico genen ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, RAD51C, RAD51D. Er  wordt geen PSA-screening geadviseerd tenzij de familie voldoet aan de criteria voor familiair prostaatcarcinoom 

Preventie

Beleid ten aanzien van het verhoogde risico op mammacarcinoom

Voor gepersonaliseerde inschatting van het borstkankerrisico bij ATM-, BARD1-, RAD51C-  en BARD1-mutatiedragers kan een risicopredictiemodel zoals BOADICEA worden gebruikt in het belang van het bepalen van een controleadvies.

Voor periodiek onderzoek van mammae komen in aanmerking:

·         Vrouwen met een mutatie in ATM-, BARD1-, BRIP1, PALB2-, RAD51C- of RAD51D-gen indien het gepersonaliseerde ingeschatte risico op borstkanker op ≥20% wordt geschat.
·         Niet geteste vrouwen uit families met een PALB2-mutatie met 50% risico op dragerschap.

Bij PALB2-mutatiedraagsters is het advies

- vanaf 30- tot 60-jarige leeftijd jaarlijks MRI en mammografie en consult mammapoli
-- vanaf 60- tot 75-jarige leeftijd jaarlijks mammografie en consult mammapoli. In geval van heterogeen dens of zeer dens fibroglandulair weefsel (ACR 3 of 4) wordt alternerend mammografie en MRI (als jaarlijkse beeldvorming) geadviseerd.

Bij ATM-mutatiedraagsters, uitgezonderd draagsters van c.7271T>G mutatie*, is het advies
Indien het lifetime risico op ≥20% en <30% wordt geschat:

- vanaf 40- tot 50-jarige leeftijd jaarlijks mammografie, aan te vragen door de huisarts
- vanaf 50- tot 75-jarige leeftijd deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker

Indien het lifetime risico op ≥30% wordt geschat
- vanaf 35- tot 60-jarige leeftijd, jaarlijks mammografie en consult mammapoli
- vanaf 60- tot 75-jarige leeftijd deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker

*Voor c.7271T>G-mutatiedragers komen de borstcontroleadviezen overeen met BRCA2-mutatiedraagsters

Voor de genen BARD1, RAD51C en RAD51D zijn nog geen adviezen geformuleerd in de richtlijn borstkanker. Bij RAD51C-, RAD51D- en BARD1-mutatiedragers is vooralsnog het advies:
Indien het lifetime risico op ≥20% en <30% wordt geschat:

- vanaf 40- tot 50-jarige leeftijd jaarlijks mammografie, aan te vragen door de huisarts
- vanaf 50- tot 75-jarige leeftijd deelname aan bevolkingsonderzoek naar borstkanker

Indien het lifetime risico op ≥30% wordt geschat:

- vanaf 35- tot 60-jarige leeftijd jaarlijks mammografie en consult mammapoli
- vanaf 60- tot 75-jarige leeftijd deelname aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker

 
Indien het gepersonaliseerde risico op mammacarcinoom sterk verhoogd wordt ingeschat kan een bilaterale profylactische mastectomie overwogen worden bij PALB2-mutatiedragers.
Omdat het borstkankerrisico beduidend lager is vergeleken met BRCA/PALB2-mutatiedraagsters en er nog onvoldoende gegevens zijn over de toegevoegde waarde van een preventieve mastectomie bij ATM-, BARD1, RAD51C- en RAD51D-mutatiedraagsters, wordt dit niet standaard in overweging gegeven.

 

Beleid ten aanzien van verhoogd risico op ovariumcarcinoom

·       Het risico op ovariumcarcinoom wordt bij BARD1-mutatiedragers niet verhoogd ingeschat en bij ATM-mutatiedragers op <3% tot 80-jarige leeftijd geschat. Voor hen gelden geen adviezen ten aanzien van preventieve chirurgie, tenzij de familieanamnese hiertoe aanleiding geeft.

·       Het risico op ovariumcarcinoom is bij BRIP1-, PALB2-, RAD51C- en RAD51D-mutatiedragers verhoogd. Het risico op ovariumcarcinoom is sterker verhoogd indien ovariumcarcinoom bij familieleden voorkomt. Voor gepersonaliseerde inschatting van het risico op ovariumcarcinoom van huidige tot 80-jarige leeftijd kan bij BRIP1-, PALB2-, RAD51C- en RAD51D-mutatiedragers een risicopredictiemodel zoals BOADICEA worden gebruikt. Houd er rekening mee dat de ingeschatte risico’s uit een risicopredictiemodel een onbekend betrouwbaarheidsinterval hebben.

·       Periodiek onderzoek adnexa is niet effectief en wordt niet geadviseerd.

·       Een mutatiedraagster kan verwezen worden naar een gynaecoloog met aandachtsgebied erfelijke kanker voor informatie over de voor- en nadelen van een risicoreducerende salpingo-oöphorectomie (RRSO) en de timing ervan.

- Bij BRIP1-, PALB2-, RAD51C- en RAD51D-mutatiedragers kan een RRSO worden overwogen indien   het risico op ovariumcarcinoom van huidige tot 80-jarige leeftijd ≥4% wordt geschat.
- Het is ook mogelijk mutatiedraagsters bij een ingeschat restrisico van <4% te verwijzen naar een       gynaecoloog met aandachtsgebied erfelijke kanker voor een informatief gesprek.
- In het algemeen wordt de diagnose ovariumcarcinoom bij een ATM-, BRIP1-, PALB2-, RAD51C- en   RAD51D -mutatiedraagsters op relatief oudere leeftijd gesteld en wordt het risico vóór 50-jarige              leeftijd laag ingeschat.
- Er kan geen duidelijk leeftijdsadvies gegeven worden op basis van de literatuur. Timing van RRSO   moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen van de acute menopauze en kan afhankelijk van de     leeftijdsgebonden ingeschatte risico’s mogelijk worden uitgesteld tot perimenopauzaal.

Besluitvorming ten aanzien van beleid bij ATM-, BARD1-, BRIP1-, PALB2-, RAD51C- of RAD51D-mutatiedragers bij voorkeur in multidisciplinair verband in een expertisecentrum.

Beleid ten aanzien van een mogelijk verhoogd risico op pancreascarcinoom

In families met een ATM-mutatie of PALB2-mutatie waarin alvleesklierkanker voorkomt en waarbij voldaan wordt aan de inclusiecriteria van de FPC studie* komen mutatiedragers in aanmerking voor deelname aan de pancreassurveillance studie (*indien bij twee of meer verwanten pancreascarcinoom is vastgesteld waarvan 1 of meer met dezelfde mutatie en bij 1 of meer de diagnose PA bewezen is). Zie hoofdstuk Erfelijk pancreascarcinoom

 

Websites

https://www.canrisk.org/

Genspecifieke patiëntinformatie www.vkgn.org/voorlichting/informatiebrieven/

 

Literatuur

1. Borstkanker - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase

2. Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Algemeen - Richtlijn - Richtlijnendatabase

3. Pavanello M et al. Rare Germline Genetic Variants and the Risks of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2020 Oct 19;12(10):3046. doi: 10.3390/cancers12103046.

4. Dorling et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021 Feb 4;384(5):428-439. doi: 10.1056/NEJMoa1913948

5. Yang et al. Cancer Risks Associated With Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families. J Clin Oncol 2020 Mar 1;38(7):674-685. doi: 10.1200/JCO.19.01907. 

6. Lee et al. BOADICEA: a comprehensive breast cancer risk prediction model incorporating genetic and nongenetic risk factors. Genetics in Medicine. Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 1708-1718

7. Carver et al. CanRisk Tool-A Web Interface for the Prediction of Breast and Ovarian Cancer Risk and the Likelihood of Carrying Genetic Pathogenic Variants. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021 Mar;30(3):469-473. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1319.