• Variabel, ook afhankelijk van gen. Mannen iets hoger darmkanker risico dan vrouwen.

• POLE

  • Colorectaal carcinoom (CRC) beschreven bij 45% (n=74/105), levenslang risico rond 90% (75% tot 70 jaar) indien geen screening (mediane leeftijd 43 jaar, range 14-78 jaar) (Palles 2021, Hamzaoui 2020).

  • Patiënten ontwikkelen tussen de 0-100 adenomateuze poliepen (mediaan 12 poliepen, mediane leeftijd 36 jaar, range 21-58 jaar). Ook serrated poliepen zijn beschreven (Palles 2021).

  • Duodenumcarcinoom in 10% beschreven (n=10/105) (mediane leeftijd 54 jaar), duodenum adenomen in 15%. (Palles 2021).

  • Endometriumcarcinoom gemeld in 12% (n=5/43), 1 casus jonger dan 50 jaar. Cumulatief risico tot 70 jaar ongeveer 25% (Palles 2021).

  • Ovariumcarcinoom in 12% gerapporteerd (n=5/43 vrouwen), geen histologie bekend, leeftijd 33-45 jaar (Palles 2021).

  • Mammacarcinoom gemeld in 14% (n=6/43) mediane leeftijd 49 jaar, range 38–65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 20%. Histologie en hormoonstatus niet bekend.

  • Hersentumoren gemeld in 9% (n=9/105), waarvan 6x glioblastoom. Leeftijden 15-61 jaar (Palles 2021), cumulatief risico is ongeveer 19% tot 70 jaar (Hamzaoui 2020).

• POLD1

  • CRC in 44% (n=12/27), levenslang risico tot 50% indien geen screening, mediane leeftijd 41 jaar (Palles 2021).

• • Patiënten ontwikkelen meestal tussen de 2 en 70 adenomateuze poliepen (mediaan n=13, soms minder dan 10, mediane leeftijd 43 jaar) (Palles 2021).

  • Duodenumcarcinoom is niet gerapporteerd, duodenum adenomen aanwezig in 9% (n= 2/27) (Palles et al 2021).

  • Endometriumcarcinoom gemeld in 53% (n=9/15), waarvan 3 x jonger dan 50 jaar levenslang risico rond de 75% (Palles 2021).

  • Ovariumcarcinoom in 1/23 (4%) vrouwen gerapporteerd (geen histologie bekend) (Palles 2021, 1 in Legrand 2021).

  • Mammacarcinoom in 4/17 (24%) (mediane leeftijd 62 jaar, range 52– 65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 30% (Palles 2021).

  • Hersentumoren in 1 patiënt (1/105, 1%), dit betrof een astrocytoom.

• Geen genotype-fenotype associaties nochtans beschreven (Hamzaoui 2020).

Genetische basis:

• POLE (exonuclease domein, aminozuren 268–471)

• POLD1 (exonuclease domein, aminozuren 304–533) (Palles 2021).

Indicatie verwijzing naar klinisch geneticus voor counseling zoals beschreven in de richtlijn erfelijke darmkanker:

• Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
• Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
• Patiënten met darmkanker onder de 40 jaar met of zonder MMR deficiëntie (bij wie geen kiembaan MMR mutatie is aangetoond)

NB: patiënten met CRC>40 zonder MMR deficiëntie maar wel verdachte familiegeschiedenis verwijzing eventueel in overleg met KG.

DNA-diagnostiek:

• Mutatie-analyse POLE en POLD1 bij nieuwe patiënten afhankelijk van voorgeschiedenis en familieanamnese, vrijwel altijd als onderdeel van genpanel analyse.

Mutatiedetectie: ~0,1-0,3% bij polyposis en darmkanker patiënten.

NB:

• Een ultramutator fenotype in de tumor (> 100 varianten per megabase) is een aanwijzing voor een POLE/D mutatie, zowel kiembaan als somatisch (Hamzaoui 2020).
• Er komt ook mismatch repair deficiëntie/ microsatelliet instabiliteit voor bij PPAP, in 14% van CRC’s (Palles et al).

Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf 18 jaar voor familieleden.

Periodiek onderzoek /preventieve ingreep:

• Vanaf 18-20 jaar: 1 keer per 1-2 jaar darmonderzoek (=colonoscopie).

• Vanaf 25 jaar: 1 keer per 1-5 jaar (frequentie afhankelijk van de bevindingen) maag/dunne darmonderzoek (=gastroduodenoscopie).

• Vanaf 35 jaar: verwijzing naar gynaecoloog voor counseling ten aanzien van controle, van 40 tot 60 jaar: 1 keer per jaar gynaecologisch onderzoek en preventie mogelijkheden.

• Besproken zal worden de mogelijkheid van preventieve uterusextirpatie en adnex extirpatie als er geen kinderwens meer is. De leeftijd waarop zal individueel worden bekeken.

• Vanaf 40 tot 60 jaar: jaarlijks alternerend mammografie en MRI + jaarlijks policontact.

• Vanaf 60 tot 75 jaar: screening via het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.