Versie : 5 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-05-15 14:17:08 door : VKGN - Stoet

64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)

Versie: 02-2022

Klinisch-diagnostische criteria:

Vaststelling van een pathogene variant in POLE of POLD1-gen (in het exonuclease domein)

Prevalentie:

Zeldzaam, ongeveer 1/100 tot 1/300 van polyposis patiënten (meer dan 10 adenomateuze poliepen en 1/1000 van colorecaal carcinoom (CRC) patiënten.
Wereldwijd 29 POLE families (105 aangedane familieleden) en 12 POLD1 families (43 aangedane familieleden met de variant) (Palles 2021, Legrand 2021).

NB: somatisch mutaties komen vaker voor: 1% van de CRC en 8% van endometriumcarcinomen hebben somatische POLE mutaties (POLD1 zeldzaam) (Palles 2018).

Kliniek:

Variabel, ook afhankelijk van gen. Mannen iets hoger darmkanker risico dan vrouwen.
POLE
- Colorectaal carcinoom (CRC) beschreven bij 45% (n=74/105), levenslang risico rond 90% (75% tot 70 jaar) indien geen screening (mediane leeftijd 43 jaar, range 14-78 jaar) (Palles 2021, Hamzaoui 2020).
- Patiënten ontwikkelen tussen de 0-100 adenomateuze poliepen (mediaan 12 poliepen, mediane leeftijd 36 jaar, range 21-58 jaar). Ook serrated poliepen zijn beschreven (Palles 2021).
- Duodenumcarcinoom in 10% beschreven (n=10/105) (mediane leeftijd 54 jaar), duodenum adenomen in 15%. (Palles 2021).
- Endometriumcarcinoom gemeld in 12% (n=5/43), 1 casus jonger dan 50 jaar. Cumulatief risico tot 70 jaar ongeveer 25% (Palles 2021).
- Ovariumcarcinoom in 12% gerapporteerd (n=5/43 vrouwen), geen histologie bekend, leeftijd 33-45 jaar (Palles 2021).
- Mammacarcinoom gemeld in 14% (n=6/43) mediane leeftijd 49 jaar, range 38–65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 20%. Histologie en hormoonstatus niet bekend.
- Hersentumoren gemeld in 9% (n=9/105), waarvan 6x glioblastoom. Leeftijden 15-61 jaar (Palles 2021), cumulatief risico is ongeveer 19% tot 70 jaar (Hamzaoui 2020).
POLD1
- CRC in 44% (n=12/27), levenslang risico tot 50% indien geen screening, mediane leeftijd 41 jaar (Palles 2021).

Genetische basis:

Beleid

Indicatie verwijzing naar klinisch geneticus voor counseling zoals beschreven in de richtlijn erfelijke darmkanker:

Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
Patiënten met darmkanker onder de 40 jaar met of zonder MMR deficiëntie (bij wie geen kiembaan MMR mutatie is aangetoond)

NB: patiënten met CRC>40 zonder MMR deficiëntie maar wel verdachte familiegeschiedenis verwijzing eventueel in overleg met KG.

DNA-diagnostiek:

Mutatie-analyse POLE en POLD1 bij nieuwe patiënten afhankelijk van voorgeschiedenis en familieanamnese, vrijwel altijd als onderdeel van genpanel analyse.

Mutatiedetectie: ~0,1-0,3% bij polyposis en darmkanker patiënten.

NB:

Een ultramutator fenotype in de tumor (> 100 varianten per megabase) is een aanwijzing voor een POLE/D mutatie, zowel kiembaan als somatisch (Hamzaoui 2020).
Er komt ook mismatch repair deficiëntie/ microsatelliet instabiliteit voor bij PPAP, in 14% van CRC’s (Palles et al).

Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf 18 jaar voor familieleden.

Periodiek onderzoek /preventieve ingreep:

Vanaf 18-20 jaar: 1 keer per 1-2 jaar darmonderzoek (=colonoscopie).
Vanaf 25 jaar: 1 keer per 1-5 jaar (frequentie afhankelijk van de bevindingen) maag/dunne darmonderzoek (=gastroduodenoscopie).
Vanaf 35 jaar: verwijzing naar gynaecoloog voor counseling ten aanzien van controle, van 40 tot 60 jaar: 1 keer per jaar gynaecologisch onderzoek en preventie mogelijkheden.
Besproken zal worden de mogelijkheid van preventieve uterusextirpatie en adnex extirpatie als er geen kinderwens meer is. De leeftijd waarop zal individueel worden bekeken.
Vanaf 40 tot 60 jaar: jaarlijks alternerend mammografie en MRI + jaarlijks policontact.
Vanaf 60 tot 75 jaar: screening via het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

Literatuur:

Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):136-44.
Mur et al. Role of POLE and POLD1 in familial cancer. Genet Med. 2020 Dec;22(12):2089-2100. doi: 10.1038/s41436-020-0922-2. Epub 2020 Aug 14.
Palles C, Martin L, Domingo E, Chegwidden L, McGuire J, Cuthill V, Heitzer E; CORGI Consortium, Kerr R, Kerr D, Kearsey S, Clark SK, Tomlinson I, Latchford A. The clinical features of polymerase proof-reading associated polyposis (PPAP) and recommendations for patient management. Fam Cancer. 2021 May 5.
Legrand C, Lebrun M, Naïbo P, Peysselon M, Prieur F, Kientz C, et al. A novel POLD1 pathogenic variant identified in two families with a cancer spectrum mimicking Lynch syndrome. Eur J Med Genet. 2021 Dec 23;65(2):104409.
Palles C. Latchford A., Valle L. Adenomatous Polyposis Syndromes: Polymerase Proofreading-Associated Polyposis. In: Valle L, Gruber S, Capella G., eds. Hereditary ColorectalCancer. Springer, Cham; 2018
Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020 Sep;22(9):1533-1541.