Richtlijnen VKGN - StOET

Index

Doorzoek VKGN Richtlijnen

Versie : 7 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-11-21 08:56:40 door : VKGN - Stoet

POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)


Laatste inhoudelijke update: 02-2022

Klinisch-diagnostische criteria:

  • Vaststelling van een pathogene variant in POLE of POLD1-gen (in het exonuclease domein)

 

Kenmerken:

Overervingspatroon:

  •  Autosomaal dominant

 

Prevalentie:

  • Zeldzaam, ongeveer 1/100 tot 1/300 van polyposis patiënten (meer dan 10 adenomateuze poliepen en 1/1000 van colorecaal carcinoom (CRC) patiënten.

  • Wereldwijd 29 POLE families (105 aangedane familieleden) en 12 POLD1 families (43 aangedane familieleden met de variant) (Palles 2021, Legrand 2021).

    NB: somatisch mutaties komen vaker voor: 1% van de CRC en 8% van endometriumcarcinomen hebben somatische POLE mutaties (POLD1 zeldzaam) (Palles 2018).

 

Kliniek:

  • Variabel, ook afhankelijk van gen. Mannen iets hoger darmkanker risico dan vrouwen.

  • POLE

    • Colorectaal carcinoom (CRC) beschreven bij 45% (n=74/105), levenslang risico rond 90% (75% tot 70 jaar) indien geen screening (mediane leeftijd 43 jaar, range 14-78 jaar) (Palles 2021, Hamzaoui 2020).

    • Patiënten ontwikkelen tussen de 0-100 adenomateuze poliepen (mediaan 12 poliepen, mediane leeftijd 36 jaar, range 21-58 jaar). Ook serrated poliepen zijn beschreven (Palles 2021).

    • Duodenumcarcinoom in 10% beschreven (n=10/105) (mediane leeftijd 54 jaar), duodenum adenomen in 15%. (Palles 2021).

    • Endometriumcarcinoom gemeld in 12% (n=5/43), 1 casus jonger dan 50 jaar. Cumulatief risico tot 70 jaar ongeveer 25% (Palles 2021).

    • Ovariumcarcinoom in 12% gerapporteerd (n=5/43 vrouwen), geen histologie bekend, leeftijd 33-45 jaar (Palles 2021).

    • Mammacarcinoom gemeld in 14% (n=6/43) mediane leeftijd 49 jaar, range 38–65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 20%. Histologie en hormoonstatus niet bekend.

    • Hersentumoren gemeld in 9% (n=9/105), waarvan 6x glioblastoom. Leeftijden 15-61 jaar (Palles 2021), cumulatief risico is ongeveer 19% tot 70 jaar (Hamzaoui 2020).

  • POLD1

    • CRC in 44% (n=12/27), levenslang risico tot 50% indien geen screening, mediane leeftijd 41 jaar (Palles 2021).
    • Patiënten ontwikkelen meestal tussen de 2 en 70 adenomateuze poliepen (mediaan n=13, soms minder dan 10, mediane leeftijd 43 jaar) (Palles 2021).

    • Duodenumcarcinoom is niet gerapporteerd, duodenum adenomen aanwezig in 9% (n= 2/27) (Palles et al 2021).

    • Endometriumcarcinoom gemeld in 53% (n=9/15), waarvan 3 x jonger dan 50 jaar levenslang risico rond de 75% (Palles 2021).

    • Ovariumcarcinoom in 1/23 (4%) vrouwen gerapporteerd (geen histologie bekend) (Palles 2021, 1 in Legrand 2021).

    • Mammacarcinoom in 4/17 (24%) (mediane leeftijd 62 jaar, range 52– 65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 30% (Palles 2021).

    • Hersentumoren in 1 patiënt (1/105, 1%), dit betrof een astrocytoom.

  • Geen genotype-fenotype associaties nochtans beschreven (Hamzaoui 2020).

 

Genetische basis:

  • POLE (exonuclease domein, aminozuren 268–471)

  • POLD1 (exonuclease domein, aminozuren 304–533) (Palles 2021).

 

Beleid

Indicatie verwijzing naar klinisch geneticus voor counseling zoals beschreven in de richtlijn erfelijke darmkanker:

  • Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
  • Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
  • Patiënten met darmkanker onder de 40 jaar met of zonder MMR deficiëntie (bij wie geen kiembaan MMR mutatie is aangetoond)

NB: patiënten met CRC>40 zonder MMR deficiëntie maar wel verdachte familiegeschiedenis verwijzing eventueel in overleg met KG.

DNA-diagnostiek:

  • Mutatie-analyse POLE en POLD1 bij nieuwe patiënten afhankelijk van voorgeschiedenis en familieanamnese, vrijwel altijd als onderdeel van genpanel analyse.

Mutatiedetectie: ~0,1-0,3% bij polyposis en darmkanker patiënten.

NB:

  • Een ultramutator fenotype in de tumor (> 100 varianten per megabase) is een aanwijzing voor een POLE/D mutatie, zowel kiembaan als somatisch (Hamzaoui 2020).
  • Er komt ook mismatch repair deficiëntie/ microsatelliet instabiliteit voor bij PPAP, in 14% van CRC’s (Palles et al).

Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf 18 jaar voor familieleden.

 

Periodiek onderzoek /preventieve ingreep:

  • Vanaf 18-20 jaar: 1 keer per 1-2 jaar darmonderzoek (=colonoscopie).

  • Vanaf 25 jaar: 1 keer per 1-5 jaar (frequentie afhankelijk van de bevindingen) maag/dunne darmonderzoek (=gastroduodenoscopie).

  • Vanaf 35 jaar: verwijzing naar gynaecoloog voor counseling ten aanzien van controle, van 40 tot 60 jaar: 1 keer per jaar gynaecologisch onderzoek en preventie mogelijkheden.

  • Besproken zal worden de mogelijkheid van preventieve uterusextirpatie en adnex extirpatie als er geen kinderwens meer is. De leeftijd waarop zal individueel worden bekeken.

  • Vanaf 40 tot 60 jaar: jaarlijks alternerend mammografie en MRI + jaarlijks policontact.

  • Vanaf 60 tot 75 jaar: screening via het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

 

Literatuur:

  1. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):136-44.

  2. Mur et al. Role of POLE and POLD1 in familial cancer. Genet Med. 2020 Dec;22(12):2089-2100. doi: 10.1038/s41436-020-0922-2. Epub 2020 Aug 14.

  3. Palles C, Martin L, Domingo E, Chegwidden L, McGuire J, Cuthill V, Heitzer E; CORGI Consortium, Kerr R, Kerr D, Kearsey S, Clark SK, Tomlinson I, Latchford A. The clinical features of polymerase proof-reading associated polyposis (PPAP) and recommendations for patient management. Fam Cancer. 2021 May 5.

  4. Legrand C, Lebrun M, Naïbo P, Peysselon M, Prieur F, Kientz C, et al. A novel POLD1 pathogenic variant identified in two families with a cancer spectrum mimicking Lynch syndrome. Eur J Med Genet. 2021 Dec 23;65(2):104409.

  5. Palles C. Latchford A., Valle L. Adenomatous Polyposis Syndromes: Polymerase Proofreading-Associated Polyposis. In: Valle L, Gruber S, Capella G., eds. Hereditary ColorectalCancer. Springer, Cham; 2018

  6. Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020 Sep;22(9):1533-1541.