Richtlijnen VKGN - StOET

Index


1. Erfelijke en familiaire tumoren: Richtlijnen voor diagnostiek en preventie

2. Inhoud

3. Index op tumortype

4. Index op syndroom

5. Index op gen

6. Colorectaal carcinoom en/of gastro-intestinale poliepen

7. (Neuro-)endocriene tumoren (incl. paragangliomen)

8. Maagcarcinoom

9. Mammacarcinoom

10. Melanoom

11. Niercelcarcinoom

12. Ovarium/tubacarcinoom

13. Pancreascarcinoom (adenocarcinoom)

14. Prostaatcarcinoom

15. Adenomateuze polyposis e.c.i.

16. ATM

17. BAP1 tumorpredispositiesyndroom (BAP1-TPDS)

18. Birt-Hogg-Dubé syndroom

19. BRCA1/2-geassocieerd mamma/ovariumcarcinoom

20. BRIP1

21. CHEK2-geassocieerd mammacarcinoom

22. Constitutionele Mismatch Repair Defici�ntie (CMMRD)

23. CTNNA1

24. DICER1

25. Dyskeratosis Congenita

26. Erfelijk en familiair melanoom

27. Erfelijk en familiair niercelcarcinoom

28. Erfelijk en familiair pancreascarcinoom

29. Erfelijk paraganglioom/feochromocytoom

30. Erfelijk en familiair prostaatcarcinoom

31. Familiair colorectaal carcinoom

32. Familiair maagcarcinoom

33. Familiair mammacarcinoom en/of ovarium/tubacarcinoom

34. Familiair testiscarcinoom

35. Familiaire adenomateuze polyposis

36. Fanconi Anemie

37. Hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) en Hereditair lobulaire borstkanker (HLBC)

38. Hereditaire leiomyomatosis en niercelcarcinoom

39. hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom / CDC73-related disorder

40. Juveniele polyposis syndroom

41. Lynch syndroom

42. MAX

43. MITF

44. Multipele Endocriene Neoplasie Type 1 (MEN1)

45. Multipele Endocriene Neoplasie Type 2 (MEN2)

46. MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)

47. Neurofibromatosis type 1

48. Neurofibromatosis type 2

49. Nijmegen breuksyndroom

50. NTHL1

51. PALB2

52. Peutz-Jeghers syndroom

53. PTEN hamartoom tumor syndroom

54. RAD51C

55. RAD51D

56. Retinoblastoom

57. Serrated polyposis syndroom

58. TMEM127

59. Tubereuze sclerose complex (TSC)

60. WAGR

61. Ziekte van Von Hippel-Lindau

62. Li-Fraumeni syndroom

63. RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, ATM en BARD1-geassocieerd verhoogd risico op mamma- en/of ovariumcarcinoom

64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)

66. Gereserveerd

69. Belangrijke adressen

70. Preïmplantatie genetische test (PGT)

71. Poliklinieken Klinische Genetica

72. Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO)

73. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren

Versie : 5 | Auteur : VKGN - Stoet | Laatste wijziging : 2023-05-15 14:17:08 door : VKGN - Stoet

64. POLE/POLD1 Polymerase Proof-reading Associated Polyposis (PPAP)


Versie: 02-2022

Klinisch-diagnostische criteria:

  • Vaststelling van een pathogene variant in POLE of POLD1-gen (in het exonuclease domein)

 

Kenmerken:

Overervingspatroon:

  •  Autosomaal dominant

 

Prevalentie:

  • Zeldzaam, ongeveer 1/100 tot 1/300 van polyposis patiënten (meer dan 10 adenomateuze poliepen en 1/1000 van colorecaal carcinoom (CRC) patiënten.

  • Wereldwijd 29 POLE families (105 aangedane familieleden) en 12 POLD1 families (43 aangedane familieleden met de variant) (Palles 2021, Legrand 2021).

    NB: somatisch mutaties komen vaker voor: 1% van de CRC en 8% van endometriumcarcinomen hebben somatische POLE mutaties (POLD1 zeldzaam) (Palles 2018).

 

Kliniek:

  • Variabel, ook afhankelijk van gen. Mannen iets hoger darmkanker risico dan vrouwen.

  • POLE

    • Colorectaal carcinoom (CRC) beschreven bij 45% (n=74/105), levenslang risico rond 90% (75% tot 70 jaar) indien geen screening (mediane leeftijd 43 jaar, range 14-78 jaar) (Palles 2021, Hamzaoui 2020).

    • Patiënten ontwikkelen tussen de 0-100 adenomateuze poliepen (mediaan 12 poliepen, mediane leeftijd 36 jaar, range 21-58 jaar). Ook serrated poliepen zijn beschreven (Palles 2021).

    • Duodenumcarcinoom in 10% beschreven (n=10/105) (mediane leeftijd 54 jaar), duodenum adenomen in 15%. (Palles 2021).

    • Endometriumcarcinoom gemeld in 12% (n=5/43), 1 casus jonger dan 50 jaar. Cumulatief risico tot 70 jaar ongeveer 25% (Palles 2021).

    • Ovariumcarcinoom in 12% gerapporteerd (n=5/43 vrouwen), geen histologie bekend, leeftijd 33-45 jaar (Palles 2021).

    • Mammacarcinoom gemeld in 14% (n=6/43) mediane leeftijd 49 jaar, range 38–65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 20%. Histologie en hormoonstatus niet bekend.

    • Hersentumoren gemeld in 9% (n=9/105), waarvan 6x glioblastoom. Leeftijden 15-61 jaar (Palles 2021), cumulatief risico is ongeveer 19% tot 70 jaar (Hamzaoui 2020).

  • POLD1

    • CRC in 44% (n=12/27), levenslang risico tot 50% indien geen screening, mediane leeftijd 41 jaar (Palles 2021).
    • Patiënten ontwikkelen meestal tussen de 2 en 70 adenomateuze poliepen (mediaan n=13, soms minder dan 10, mediane leeftijd 43 jaar) (Palles 2021).

    • Duodenumcarcinoom is niet gerapporteerd, duodenum adenomen aanwezig in 9% (n= 2/27) (Palles et al 2021).

    • Endometriumcarcinoom gemeld in 53% (n=9/15), waarvan 3 x jonger dan 50 jaar levenslang risico rond de 75% (Palles 2021).

    • Ovariumcarcinoom in 1/23 (4%) vrouwen gerapporteerd (geen histologie bekend) (Palles 2021, 1 in Legrand 2021).

    • Mammacarcinoom in 4/17 (24%) (mediane leeftijd 62 jaar, range 52– 65). Cumulatief risico tot 60 jaar is ongeveer 30% (Palles 2021).

    • Hersentumoren in 1 patiënt (1/105, 1%), dit betrof een astrocytoom.

  • Geen genotype-fenotype associaties nochtans beschreven (Hamzaoui 2020).

 

Genetische basis:

  • POLE (exonuclease domein, aminozuren 268–471)

  • POLD1 (exonuclease domein, aminozuren 304–533) (Palles 2021).

 

Beleid

Indicatie verwijzing naar klinisch geneticus voor counseling zoals beschreven in de richtlijn erfelijke darmkanker:

  • Cumulatief ≥10 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <60 jaar
  • Cumulatief >20 adenomen met of zonder CRC bij patiënt <70 jaar
  • Patiënten met darmkanker onder de 40 jaar met of zonder MMR deficiëntie (bij wie geen kiembaan MMR mutatie is aangetoond)

NB: patiënten met CRC>40 zonder MMR deficiëntie maar wel verdachte familiegeschiedenis verwijzing eventueel in overleg met KG.

DNA-diagnostiek:

  • Mutatie-analyse POLE en POLD1 bij nieuwe patiënten afhankelijk van voorgeschiedenis en familieanamnese, vrijwel altijd als onderdeel van genpanel analyse.

Mutatiedetectie: ~0,1-0,3% bij polyposis en darmkanker patiënten.

NB:

  • Een ultramutator fenotype in de tumor (> 100 varianten per megabase) is een aanwijzing voor een POLE/D mutatie, zowel kiembaan als somatisch (Hamzaoui 2020).
  • Er komt ook mismatch repair deficiëntie/ microsatelliet instabiliteit voor bij PPAP, in 14% van CRC’s (Palles et al).

Indien mutatie bekend: voorspellend DNA-onderzoek vanaf 18 jaar voor familieleden.

 

Periodiek onderzoek /preventieve ingreep:

  • Vanaf 18-20 jaar: 1 keer per 1-2 jaar darmonderzoek (=colonoscopie).

  • Vanaf 25 jaar: 1 keer per 1-5 jaar (frequentie afhankelijk van de bevindingen) maag/dunne darmonderzoek (=gastroduodenoscopie).

  • Vanaf 35 jaar: verwijzing naar gynaecoloog voor counseling ten aanzien van controle, van 40 tot 60 jaar: 1 keer per jaar gynaecologisch onderzoek en preventie mogelijkheden.

  • Besproken zal worden de mogelijkheid van preventieve uterusextirpatie en adnex extirpatie als er geen kinderwens meer is. De leeftijd waarop zal individueel worden bekeken.

  • Vanaf 40 tot 60 jaar: jaarlijks alternerend mammografie en MRI + jaarlijks policontact.

  • Vanaf 60 tot 75 jaar: screening via het bevolkingsonderzoek naar borstkanker.

 

Literatuur:

  1. Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet. 2013 Feb;45(2):136-44.

  2. Mur et al. Role of POLE and POLD1 in familial cancer. Genet Med. 2020 Dec;22(12):2089-2100. doi: 10.1038/s41436-020-0922-2. Epub 2020 Aug 14.

  3. Palles C, Martin L, Domingo E, Chegwidden L, McGuire J, Cuthill V, Heitzer E; CORGI Consortium, Kerr R, Kerr D, Kearsey S, Clark SK, Tomlinson I, Latchford A. The clinical features of polymerase proof-reading associated polyposis (PPAP) and recommendations for patient management. Fam Cancer. 2021 May 5.

  4. Legrand C, Lebrun M, Naïbo P, Peysselon M, Prieur F, Kientz C, et al. A novel POLD1 pathogenic variant identified in two families with a cancer spectrum mimicking Lynch syndrome. Eur J Med Genet. 2021 Dec 23;65(2):104409.

  5. Palles C. Latchford A., Valle L. Adenomatous Polyposis Syndromes: Polymerase Proofreading-Associated Polyposis. In: Valle L, Gruber S, Capella G., eds. Hereditary ColorectalCancer. Springer, Cham; 2018

  6. Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020 Sep;22(9):1533-1541.