Index

---

CDKN2A

---

Laatste inhoudelijke update: 2024

Betrokken gen(en) CDKN2A

Expert opinion en Richtlijn 2012

 

Diagnostische criteria

• Erfelijk melanoom: vaststelling van een mutatie in het CDKN2A-gen

 

Kenmerken

Overervingspatroon

• Autosomaal dominant

 

Prevalentie

• 10% van alle melanomen komt voor in een familiaire setting, daarvan is 10-40% erfelijk

 

Kliniek

Bij CDKN2A-mutatiedragers

• Lifetime risico op melanoom circa 70% tot 80 jaar

• Jonge leeftijd diagnose melanoom: gemiddelde leeftijd 39 jaar

• Verhoogd risico op multipele melanomen (30-40%)

• Verhoogd risico op pancreascarcinoom. Voor dragers van de p16-Leiden-mutatie is het lifetime risico 15-20%, maar ook voor andere CDKN2A-mutaties die een effect op het p16-eitwit hebben is het risico verhoogd. Voor de zeldzamere CDKN2A-mutaties met uitsluitend een effect op het p14ARF-eitwit lijkt er geen verhoogd risico te zijn

• Mogelijk verhoogd risico op hoofd-halskanker en longcarcinoom

 

Genetische basis

• CDKN2A: codeert voor de twee eiwitten p16 en p14ARF

• 80% van alle CDKN2A-mutaties in Nederland betreft een 19bp deletie in exon 2 (p16-Leiden-mutatie)

 

Beleid

Indicatie voor verwijzing naar de klinisch geneticus voor counseling en DNA-diagnostiek:

• Zie verwijzingscriteria bij tumortype melanoom

 

DNA-diagnostiek

• Mutatie-analyse bij indexpatiënt. Het is aan de klinisch geneticus om te bepalen welke diagnostiek (welke genen) wordt ingezet.

• Indien mutatie bekend: presymptomatisch DNA-onderzoek vanaf jongvolwassen leeftijd.

 

Periodiek onderzoek bij dragers van een CDKN2A-mutatie

• Inspectie huid door dermatoloog vanaf 12 jaar, 2x per jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.

• Vanaf 40 jaar periodiek onderzoek van de pancreas in studieverband, in een gespecialiseerd centrum door een multidisciplinair team van medisch specialisten met expertise op dit gebied (zie Hoofdstuk Erfelijk Pancreascarcinoom).

• Overige tumoren: surveillance wordt (nog) niet aanbevolen.

 

Periodiek onderzoek bij familieleden van CDKN2A-mutatiedragers

• Bij eerstegraads verwanten: inspectie huid door dermatoloog tenminste 1x per jaar vanaf 12 jaar; instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met hulp van derden); instructie adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd; periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten

• Bij tweedegraads verwanten: periodiek onderzoek van de huid tenminste 1x per jaar vanaf 20 jaar (of in overleg met de patiënt, instructie voor zelfonderzoek); periodiek onderzoek kan worden gestaakt als de CDKN2A-mutatie is uitgesloten

• Bij verwanten die de in de familie voorkomende CDKN2A-mutatie niet dragen is controle door een dermatoloog niet geïndiceerd, tenzij er bij die persoon sprake is van 5 of meer atypische naevi, meer dan 100 naevi of andere risicofactoren voor melanoom

 

Algemeen

• Instructie over belang zelfonderzoek van de huid en adequate zonbescherming vanaf jonge leeftijd.

• Adviseren om niet te roken i.v.m. verhoogd risico pancreascarcinoom en tumoren bovenste luchtwegen.

• Instructie om bij klachten van de mondholte (zweren), slikklachten, heesheid en andere klachten van de bovenste luchtwegen in vroeg stadium contact met de huisarts op te nemen.

 

Website

www.stichtingmelanoom.nl

 

Literatuur

1. IKNL Melanoom (2012): screening bij genetisch verhoogd risico op melanoom. www.richtlijnendatabase.nl

2. De Snoo FA, Bishop DT, Bergman W et al. Increased risk of cancer other than melanoma in CDKN2A founder mutation (p16-Leiden)-positive melanoma families. Clin Cancer Res 2008; 14: 7151-7

3. Potjer TP, Kranenburg HE, Bergman W et al. Prospective risk of cancer and the influence of tobacco use in carriers of the p16-Leiden germline variant. Eur J Hum Genet 2015; 23: 711-4

4. Overbeek KA, Rodríguez-Girondo MDM, Wagner A et al. Genotype-phenotype correlations for pancreatic cancer risk in Dutch melanoma families with pathogenic CDKN2A variants. J Med Genet 2021; 58(4) : 264-269

5. Van der Rhee Jl, Krijnen P, Gruis NA et al. Clinical and histologic characteristics of malignant melanoma in families with a germline mutation in CDKN2A. J Am Acad Dermatol 2011; 65: 281-8

6. Read J, Wadt KA, Hayward NK. Melanoma genetics. J Med Genet 2016;53:1-14

7. Goldstein AM, Chan M, Harland M et al. Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007; 44: 99-106

8. Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 677.e1-14

9. Potjer TP, Helgadottir H, Leenheer M et al. CM Score: a validated scoring system to predict CDKN2A germline mutations in melanoma families from Northern Europe. J Med Genet 2018; 55(10): 661-668

10. Halk AB, Potjer TP, Kukutsch NA et al. Surveillance for familial melanoma: recommendations from a national centre of expertise. Br J Dermatol 2019 Sep;181(3):594-596.

11. Potjer TP. Bollen S, Grimbergen AJEM et al. Multigene panel sequencing of established and candidate melanoma susceptibility genes in a large cohort of Dutch non-CDKN2A/CDK4 melanoma families. Int J Cancer 2019; 144(10):2453- 2464.

12. Paillerets BB, Lesueur F, Bertolotto C. A germline oncogenic MITF mutation and tumor susceptibility. Eur J Cell Biol 2014; 93(1-2):71-5.

13. Bressac-de Paillerets B, Vabres P, Thomas L. Genetic Testing for Melanoma-Where Are We With Moderate-Penetrance Genes? JAMA Dermatol 2016; 152(4):375-6.